浙江大学章京和段树民团队：首次报道人类海马单细胞空间转录图谱-解析阿尔茨海默病诊疗潜在新靶点

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2025年3月31日，浙江大学医学院附属第一医院章京和浙江大学医学院段树民院士团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Neuron在线发表题为“Molecular Pathways and Diagnosis in Spatially Resolved Alzheimer’s Hippocampal Atlas”的研究论文，首次在国际上报道了正常人和阿尔茨海默病（AD）患者海马单细胞分辨率空间转录图谱，填补该领域的研究空白。

本研究得到了国家健康与疾病脑组织资源库（浙大脑库）的重要支持。浙江大学医学院附属第一医院章京教授、浙江大学医学院段树民院士、华大生命科学研究院刘龙奇研究员为本文的共同通讯作者。浙江大学医学院博士后王盼及博士生郭浈、许智，华大生命科学研究院韩磊、王丽芳，陶屈源，罗婷，贺又喆为共同第一作者。

AD是最常见的痴呆症类型，其主要病理特征是细胞外淀粉样蛋白β（Amyloid-β，Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内磷酸化Tau蛋白（Phosphorylated Tau protein，pTau）聚集形成的神经原纤维缠结相关的神经元和突触的退行性病变。尽管这些病理变化长期以来一直是研究的重点，但以减少这些病理蛋白为目标的治疗策略疗效有限，且常常伴随着严重的副作用。海马是负责记忆和认知的关键脑区之一，在AD早期就受到影响。迄今为止，对海马的研究主要依赖于使用AD小鼠等动物模型开展研究。然而，动物模型与人类的AD病患者之间存在巨大差异。

在浙大脑库的鼎力支持下，为了攻克AD研究领域的重大科学难题，浙江大学医学院附属第一医院章京教授团队联合浙江大学医学院段树民院士团队，率先开展了一项具有里程碑意义的开创性研究。研究团队利用华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，首次实现了全基因组范围内单细胞分辨率的人类海马空间转录组测序，精准解析了AD患者海马不同功能分区的细胞组成、基因表达模式及其空间分布特征。基于本研究，首次在全球范围内绘制了正常人及AD患者海马体的单细胞分辨率的空间转录组图谱。这一突破性成果不仅提供了对AD病理变化更精细、更系统的解析，而且深化了科学界对AD发病机制的理解。同时，研究也揭示了多个潜在的新型生物标志物，为AD的早期诊断提供了新的可能性，并为未来开发更加精准的干预策略奠定了重要基础。

该研究获得浙大脑库包爱民、沈逸、竺可青等研究人员的大力支持，主要受国家自然科学基金、浙江创新和创业领域领导团队、浙江大学创新转化基金、2020年国家科技部项目、国家健康和疾病人脑组织资源库建设，科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目，浙江省重点研发计划等项目联合资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请章京教授进行了专访，为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

您认为这项研究的最大亮点是什么？

章京教授：

这项研究实现了三个维度的突破，为理解AD的发病机制和临床转化提供了全新视角。

第一，我们首次初步完成了正常人与AD患者海马区的高分辨率单细胞图谱绘制。就像为大脑"拍照"达到了"单细胞像素"级别，不仅清晰区分了神经元、胶质细胞等大类，还发现了过去未被定义的稀有细胞亚群。正常人的海马单细胞空间图谱为科研界提供了权威的细胞参考标准，而AD患者图谱则通过揭示疾病特异的细胞基因的改变，为理解AD发病机制提供了全新的分子视角和技术支撑。

第二，我们发现了一批新的具有脑区和细胞类型特异性的潜在诊疗靶点。我们的研究发现了细胞类型-脑区-胞外囊泡的三维网络交互，部分靶点仅在海马来源的细胞进行表达，为精准诊疗靶点的开发奠定了坚实基础。

第三，本研究初步搭建了从基础研究到临床转化的创新平台。通过对上述发现的潜在生物标志物进行临床队列验证，结果显示其具有显著的诊断效能，能够有效区分AD患者与健康人群。这一重要发现不仅为AD的早期筛查提供了新型分子标志物，将为AD精准干预及靶向治疗奠定坚实的科学基础。

CellPress：

这项研究对AD研究有何影响？

章京教授：作为全球首个针对海马区的单细胞分辨率的空间转录图谱，这项工作具有里程碑式的意义：1）为脑科学研究建立了宝贵的基准数据库；2）为AD发病机制研究提供了可靠的分子图谱。当然，此研究也存在一些不足：比如当前纳入的正常人和AD患者样本量相对有限，仅聚焦海马区，缺乏其他人种的数据；以及尚未涵盖AD不同发展阶段（如轻度认知障碍到晚期痴呆）的连续样本。

CellPress：

那么您认为这一研究未来的延续方向是什么？

章京教授：AD作为复杂的神经退行性疾病，其病理改变往往涉及多个脑区，未来我们会：1）扩展更多关键脑区和更多样本；2）建立多中心合作，兼顾南北地区的差别；3）开展纵向研究追踪AD全病程的分子演变人脑图谱；4）利用人工智能整合大量数据建立数字孪生脑。

作者介绍

章京

教授

章京，临床神经病理科学家，浙江大学求是讲席教授，医学院附属第一医院余杭院区副院长、病理中心及附属第一医院病理科主任，兼任浙江大学“国家健康和疾病人脑组织资源库，即浙大脑库”主任。回国前任华盛顿大学医学院神经病理科主任、主任医师（担任神经病理科主任至2016年2月), 教授和冠名讲席教授(Shaw Endowed Professor)。

长期致力于用分子标志物进行AD、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的早期诊断、追踪等转化医学研究上处于国际前沿。在国际上首创了从体液中捕获脑源性外泌体的技术，突破了从周边体液中进行脑源性分子组学研究的技术瓶颈，开创了通过外周体液进行脑内疾病微创性早期诊断的新局面，获得了多项国际和国内专利。同时，基于周边体液外泌体转运的理论，首次推出了“红细胞中alpha-synuclein在PD发病及进展中的关键作用”的假说。

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Neuron上

▌论文标题：

Molecular Pathways and Diagnosis in Spatially Resolved Alzheimer’s Hippocampal Atlas

▌论文网址：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627325001746

▌DOI：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.002

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