【科技前沿】Nat Commun｜上海交通大学谢志平团队合作揭示Asgard古菌Arf家族GTP酶…

2025年3月17日，上海交通大学联合团队在Nature Communications在线发表题为“Asgard Arf GTPases can act as membrane-associating molecular switches with the potential to function in organelle biogenesis”的研究论文。该研究通过生物信息学、结构生物学、生物化学与细胞生物学等多学科交叉揭示了Asgard古菌Arf家族祖先(Asgard Arf-like protein AArf) 的存在，证实部分AArf蛋白是可结合膜的分子开关并具备驱动内源细胞器建成的潜力，提示Asgard古菌在进化中已迈出真核内膜系统建立的关键一步。

真核细胞复杂内膜系统的起源是进化生物学重要科学问题。真核内源细胞器的形成依赖于膜的形态变化，尤其是膜向细胞浆方向的出芽弯曲(向内出芽)。向内出芽可以形成COPI、COPII等运输囊泡为靶细胞器的构建提供原料，也可以生成过氧化物酶体细胞器前体。而向外出芽主要用于将物质排出到细胞外空间或内吞囊腔中。以往对在进化上与真核域最接近的Asgard古菌中细胞骨架和ESCRT蛋白的研究揭示了向外出芽分子机器的进化起源，但这些分子机器不直接支持真核细胞内膜系统的产生。

在真核细胞中，Arf家族GTPase作为分子开关控制膜向内出芽。Arf蛋白在鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTPase激活蛋白(GAP)控制下实现在激活和关闭状态之间切换。在与GTP结合的激活状态下，Arf特异性地与膜结合，并招募下游coat效应蛋白(如COPI、COPII等)，驱动膜向内出芽形成运输囊泡。

图1 向内出芽在真核细胞内膜系统建立中的作用。

向内出芽指膜向细胞浆的弯曲，可以起始于细胞器表面或质膜。向内出芽通过生成细胞器前体(如过氧化物酶体前体)或运输囊泡供应细胞器构建原料，驱动内源细胞器的生物发生。向外出芽指膜向远离细胞浆方向的弯曲，所生成囊泡进入胞外空间或细胞器内腔，结果是物质排出至胞外或进入内吞/溶酶体降解，不直接参与内源细胞器生成。

本研究通过生物信息学分析发现Asgard古菌中存在一类与真核细胞Arf GTPase结构类似的蛋白质，命名为AArf。由于富含AArf的古菌无法培养，研究采用酵母、Hela细胞表达AArf研究其胞内功能，采用纯化的AArf蛋白研究其基本性质。实验表明，AArf能以GTP依赖的形式与膜结合。在酵母细胞中，AArf与包括coat亚基在内的大量膜相关内源蛋白互作，AArf的亚细胞定位可以被内源Arf GEF和GAP调控。特定AArf的表达可以驱动酵母内膜结构的显著增生。以上结果提示部分AArf已经是膜相关的分子开关，在其他蛋白的协作下具备驱动膜形态改变的能力，表明Asgard古菌处于真核细胞结构起源的关键阶段，仅需有限步骤即可实现原始内膜结构产生的突破。

图2 AArf是膜结合的分子开关，具有驱动细胞器生物发生的潜力。(A) AArfs 与其他小GTP酶的系统发育关系。(B)AArfs和Arf的结构相似性。AArfs的结构通过AlphaFold2生成。(C)AArf在酵母中呈现GTP依赖的膜结合。(D)AArf可以调控酵母内膜系统。野生型GerdV_T6-3-5可触发内质网的显著扩展。(E)AArfs受真核Arf GEFs调控。过表达内源Arf GEFs可改变AArfs的亚细胞分布。

论文共同第一作者为上海交通大学助理研究员朱婧、博士生解瑞泽和任巧盈。共同通讯作者包括上海交通大学谢志平研究员、王风平教授、朱金伟研究员、董良副研究员、龚清秋长聘教轨副教授和闫武鹏长聘教轨副教授。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-57902-7

本文供稿：谢志平课题组

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原标题：《【科技前沿】Nat Commun｜上海交通大学谢志平团队合作揭示Asgard古菌Arf家族GTP酶祖先是可结合膜的分子开关》

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