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宣武医院贾建平团队发现阿尔茨海默病病理分期新型标志物 | Cell Press对话科学家

2025-03-22 15:56

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

2025年3月20日，国家神经疾病医学中心/首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文，题为“Cerebrospinal fluid proteomics identification of biomarkers for amyloid and tau PET stages”。该研究通过大规模脑脊液（CSF）蛋白组学分析，成功识别出一组能够精确区分阿尔茨海默病不同病理阶段的新型生物标志物。

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要病因。目前全球痴呆症患者约5500万，AD患者占60%-70%（约3300万—3850万），其中我国60岁以上人群的AD患病率高达3.9%。该病的核心病理特征是大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白神经纤维缠结。AD疾病进展呈现出显著的异质性，从无症状的病理改变到认知功能的全面衰退可能跨越数十年，形成所谓的阿尔茨海默病连续谱（Alzheimer's continuum）。根据最新的NIA-AA诊断标准，AD的诊断分期的“金标准”依赖正电子发射断层扫描（PET）检测Aβ斑块和tau病理积累。然而，PET检查面临着成本高昂、设备要求高以及放射性示踪剂普及率低等限制。现有的CSF标志物如Aβ42、p-tau181虽然能检测Aβ病理状态是否阳性，但在评估Aβ阳性个体中tau病理沉积程度方面的准确性仍有待提高。因此，开发更经济、更灵敏的CSF生物标志物用于AD病理分期，成为推进临床精准诊疗和优化临床药物试验设计的重要难题。

近日，国家神经病学医学中心/首都医科大学宣武医院贾建平教授团队开展了一项以大规模 CSF 蛋白质组学与机器学习相结合的重要研究，旨在寻找更敏感、特异的阿尔茨海默病病理阶段的蛋白标志物，为阿尔茨海默病的精准诊断提供新的见解。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。

在这项研究中，贾建平教授团队结合机器学习对超过6000种脑脊液蛋白进行系统筛查。通过与PET影像确证的Aβ和tau病理分期对照，他们成功构建了两套反映不同疾病阶段的蛋白标志物组合：一套用于识别早期Aβ阳性患者，另一套专门用于评估Aβ患者中tau病理的严重程度。研究结果表明，这两套标志物组合在区分AD中不同病理阶段方面的性能显著优于传统CSFAD生物标志物，并能准确预测患者未来十年的认知功能变化和疾病进展风险。更为重要的是，研究团队揭示了AD疾病不同阶段的分子特征：早期阶段主要表现为与突触损伤和代偿机制相关的改变，而晚期则涉及多个代谢调节网络的功能紊乱。这些发现不仅为疾病分期提供了更精确的分子工具，也为深入理解AD病程中的病理机制演变提供了重要线索，对推进精准医疗实践具有重要意义。

研究论文的整体内容示意图

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文作者贾建平教授进行了专访，为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

请简要介绍一下阿尔茨海默病研究现状。

贾建平教授：

阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能减退为主要特征的神经退行性疾病，主要影响65岁以上的老年人群。然而，近年来我们观察到AD的发病年龄呈现年轻化趋势——我们团队曾在2023年报道了一例19岁的早发型病例，这反映了疾病谱系的复杂性。就病因机制而言，淀粉样蛋白级联假说仍是主流观点，认为Aβ的异常聚集是疾病的核心病理改变。但值得注意的是，目前获批的抗Aβ单克隆抗体药物虽然能减缓疾病进程，却无法完全逆转认知功能下降，这表明除Aβ以外可能还存在其他重要的致病机制。阐明这些机制之间的相互作用将是未来研究的重点方向。

CellPress：

当前阿尔茨海默病的诊断面临哪些关键挑战？

贾建平教授：

阿尔茨海默病的诊断标准目前存在显著分歧。2024年发布的两个权威指南就体现了这一点：美国国家衰老研究所-阿尔茨海默协会(NIA-AA)提出采用纯生物标志物诊断标准，而国际工作组(IWG)则主张保留临床表现结合生物标志物的诊断模式。这种诊断框架的差异反映了目前该领域面临的重要挑战——如何在生物学定义和临床表型之间取得平衡。

CellPress：

这项研究有哪些亮点？

贾建平教授：

本研究针对当前AD诊断体系的局限性，特别是体液生物标志物在晚期病理阶段诊断中的不足，提出了创新性解决方案。通过整合蛋白质组学分析和机器学习方法，我们识别出一系列能够追踪疾病不同阶段的蛋白标志物。更重要的是，我们发现了AD疾病进展过程中的阶段特异性蛋白网络变化模式：在早期阶段，尽管已出现突触功能受损，但由于代偿机制的存在，患者可能尚未表现出明显的认知障碍；而在晚期阶段，随着多个代谢调节网络的失调和代偿能力的耗竭，才会出现显著的认知功能障碍。这些发现有助于更精确地监测疾病进程，并为不同阶段的精准治疗设计提供理论基础。

CellPress：

这项研究对阿尔茨海默病的诊断有何启示？

贾建平教授：

本研究通过蛋白组学为阿尔茨海默病诊断提供了新的视角。传统生物标志物主要关注Aβ和tau两种核心病理特征，但由于阿尔茨海默病的异质性和复杂性，仅依赖这两种病理可能无法全面反映疾病的机制。蛋白组学的优势在于能够同时分析数百至上千种蛋白的动态变化，为疾病提供更全面的分子图谱。通过脑脊液蛋白质组学分析，我们不仅能检测到与Aβ和tau直接相关的变化，还能识别与突触功能、能量代谢、炎症反应等相关的广泛生物学过程。这些信息反映了大脑的病理状态，具有重要的诊断意义。尤其是结合机器学习算法，我们能够从大量蛋白数据中筛选出与疾病进展密切相关的关键分子，揭示Aβ和tau病理变化背后的分子事件，为全面理解病理进程提供了新的思路。这种多维度的诊断方法有望成为未来精准医疗的方向之一。

CellPress：

这项研究对阿尔茨海默病的临床治疗有何启示？

贾建平教授：

本研究的临床转化价值体现在三个关键方面：首先，我们建立的分期模型有助于优化临床试验设计。通过早期标志物组筛选Aβ阳性个体，并利用晚期标志物组评估tau病理严重程度，能够实现更精准的受试者分层，从而提高临床试验的有效性和针对性。例如，该策略可以根据患者病理分期调整药物剂量或选择最佳治疗方案，提高试验成功率。其次，这套标志物组合为评估抗Aβ药物治疗反应提供了新工具。有研究表明，随着tau病理负荷的增加，患者对抗Aβ药物的治疗反应逐渐减弱，这一发现能够帮助医生更准确地选择治疗方案并评估患者的治疗获益情况。最后，研究中发现的病理阶段特异性标志物可预测未来十年认知功能变化，对识别高风险人群和制定早期干预策略至关重要。这些标志物在临床试验入组筛查中可帮助筛选出那些可能出现认知功能显著下降的受试者，从而提升试验效率；而在临床实践中，有助于医生做出更有针对性的治疗决策，并及时采取预防措施。

CellPress：

未来在阿尔茨海默病的诊断和治疗方面，您认为还存在哪些亟待解决的问题？

贾建平教授：

未来，阿尔茨海默病研究仍面临几个关键的科学和临床挑战：首先是多组学数据整合的问题。随着技术进步，我们获得了大量来自蛋白质组学、影像组学和基因组学的数据。如何有效整合临床表型与这些多模态数据以及如何构建准确的数字疾病模型，仍是一个重要挑战。其次，精准医疗的转化依然面临困难。尽管我们已认识到阿尔茨海默病的异质性，如何将这一认识转化为个体化的治疗决策，仍需要克服许多障碍，包括如何依据患者的疾病分型选择最佳治疗方案、动态调整治疗策略，以及预测和监测治疗反应等问题。第三，新发现的生物标志物要从实验室走向临床，仍面临诸多挑战，如检测方法的标准化、大规模人群验证、不同实验室间结果的可比性等。最后，进一步研究阿尔茨海默病的发病机制也至关重要。尽管已有一些关键分子标志物被发现，但它们在疾病发生发展中的具体作用机制仍需深入阐明。

作者介绍

贾建平

教授

贾建平，北京学者，教授，博士生导师。首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任和首都医科大学神经病学系主任。曾担任中华医学会神经病学分会主任委员，中国医师协会神经内科医师分会会长，北京医学会神经病学分会主任委员。主要从事阿尔茨海默病的发病机制及外周标志物和临床药物研究。发表论文740余篇，总被引40000余次，连续四年入选全球高被引学者，其中在NEJM、Lancet、BMJ等国际顶刊发表SCI论文313篇。主持制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南，对规范中国痴呆临床实践做出了重要贡献。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材，被168家医学院校使用。获国家科技进步二等奖、北京科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven科学成就奖，该奖是国际痴呆领域的最高奖项，每年仅颁发给一位在世界AD领域做出杰出贡献的科学家。他是首位华人获奖者，被评价为“中国AD临床研究引领者（chief architect）”。