世界防治结核病日 | 从“白色瘟疫”到“可防可治”，抗生素如何改写历史？

原创 华山感染 

世界防治结核病日

每年的3月24日是世界防治结核病日。这个日子提醒我们，有一种被称为“白色瘟疫”的疾病曾在全球肆虐，夺走了无数人的生命，并且目前并未远离。

抗生素的发现如同一道曙光，穿透了绝望的阴霾。1944年，链霉素的问世开启了结核病治疗的新纪元。此后，异烟肼、利福平等抗生素相继出现，显著提高了结核病的治愈率，使其从“不治之症”变为“可防可治”的疾病。

在即将出版的《抗生素简史》（典藏版）中，我们讲述了科学家们在抗生素研发道路上的艰辛探索，以及这些药物如何在结核病治疗中发挥关键作用，彻底改变人类与结核病斗争的格局。

正如2025年“世界防治结核病日”的宣传主题所言：Yes! We Can End TB: Commit, Invest, Deliver（是的！我们可以终结结核病流行：承诺、投入、行动），这场终“结”之战需要每个人的参与。在第30个世界防治结核病日来临之际，让我们回望“白色瘟疫的治疗革命”，感受人类对抗结核的智慧与勇气，共同迈向终结结核病流行的未来。

以下内容节选自《抗生素简史》（典藏版），有删减

01

“白色瘟疫”的流行与危害

许多世界名人都曾饱受结核病的折磨，甚至因此失去生命。浪漫主义诗人约翰·济慈26岁便咳血而亡；“钢琴诗人”肖邦患肺结核后缠绵病榻十余年之久；捷克作家卡夫卡在41岁生日前的一个月病逝于疗养院；闪耀英国文学史的勃朗特三姐妹——艾米莉、安妮、夏洛蒂也相继英年早逝；就连出身医生的“短篇小说之王”契诃夫，最终也败给了这种被称为“白色瘟疫”的疾病。这些文艺巨匠都未能逃脱结核病的魔掌，可见结核病在历史上的流行程度和危害之严重。

象征着结核病的死神手持镰刀和沙漏站在一位体弱的年轻女子身旁

（图源：《抗生素简史》）

结核病，因患者通常面色苍白，又称白死病。仅在过去200年间，这种疾病就夺走了约十亿人的生命。17—19世纪，结核病在卫生条件恶劣且人口密集的地区尤为常见，其主要传播途径包括空气中的飞沫和被感染的痰液。许多结核杆菌携带者并不知道自己已被感染，也未出现明显的结核病症状。直到1890年，罗伯特·科赫发明了结核菌素试验，人们才首次具备检测和判断这种感染的能力。

02

从疗养院到卡介苗

当时，治疗结核病的方法多种多样，比如吸入温热草药和树脂的蒸气、服用鸦片或鱼肝油，以及前往高山疗养院等。1854年，德国医生赫尔曼·布雷默（Hermann Brehmer）在高山地区创建了世界上第一家结核病疗养院，并提出“高山空气疗法”理论，这标志着疗养院运动的开端。其中，位于阿尔卑斯山区的达沃斯疗养院成为欧洲疗养院运动的典型代表，其成功经验吸引了众多文化名人。德国作家托马斯·曼（Thomas Mann）就在小说《魔山》中生动描绘了结核病疗养院的生活。

结核病患者在朝南的阳台上接受治疗

（图源：《抗生素简史》）

不过，在确定致病微生物之前，这些方法都是治标不治本。直到1924年，法国科学家阿尔伯特·卡尔梅特（Albert Calmette）和卡米尔·介兰（Camille Guérin）研发出一种疫苗——卡介苗（BCG，B是杆菌的意思，C和G分别是两位科学家的姓氏首字母）。在随后的几十年里，BCG被广泛用于发达国家儿童的结核病预防，取得了显著成效。然而，BCG在成人中的有效性欠佳，且对已感染结核病的患者无法产生保护作用，这成为其推广应用的一大阻碍。

03

是“土壤教父”，也是终“结”者

1888年7月，瓦克斯曼出生于乌克兰一个乡村小镇。1910年，他移居美国，不久后进入新泽西州的罗格斯学院（现罗格斯大学）学习。在校期间，他承担了一项研究任务——对来自不同土壤层培养样本中的细菌进行检测分析。正是在这一过程中，他对一种名为放线菌的土壤微生物产生了浓厚的兴趣。1916年硕士毕业后，瓦克斯曼前往加州大学伯克利分校攻读生物化学博士学位。1918年，他回到罗格斯学院，担任该校的土壤微生物学讲师，同时兼任新泽西州农业实验站的微生物学家。

与产生青霉素的青霉菌不同，放线菌是一种独特的丝状细菌，广泛存在于土壤中。这类微生物具有独特的代谢途径，能够产生抗生素。早在20世纪二三十年代，瓦克斯曼团队便通过实验发现，约50%的放线菌具有抑制细菌和真菌生长的能力，不过当时他的研究重点仍是土壤微生物，而非致病菌。

1939年发生的两件事彻底改变了瓦克斯曼的研究方向：一是第二次世界大战爆发，寻找抗击传染病的新型抗菌药物迫在眉睫；二是瓦克斯曼的昔日门生勒内·迪博（René Dubos）取得突破——从土壤标本中分离出短杆菌素。这是一种有效的抗菌物质，但因对人体毒性过强而无法直接应用。受此启发，瓦克斯曼立即带领团队启动了一项系统性研究：从土壤中筛选具有抗病原体活性的微生物。其中，放线菌因能产生多种具有抗菌活性的化合物而成为筛选重点。

瓦克斯曼开创了通过筛选微生物以主动寻找抗生素的先河

（图源：《抗生素简史》）

1940年，在研究生博伊德·伍德拉夫（Boyd Woodruff）的协助下，瓦克斯曼成功分离出第一种符合其定义的抗生素——放线菌素。然而，和迪博发现的短杆菌素一样，放线菌素因毒性过强，无法应用于临床治疗。尽管如此，瓦克斯曼和伍德拉夫并未放弃，而是继续坚持研究。两年后，他们从放线菌中分离出链丝菌素。初步测试表面，链丝菌素对动物无明显毒性，但进一步的药理学研究显示，它具有迟发性毒作用，即毒性在用药一段时间后才逐渐显现。虽然链丝菌素同样存在毒性问题，但这一发现为后续的抗生素研究奠定了重要基础。

04

链霉素与抗生素纪元

链丝菌素的阶段性成功验证了瓦克斯曼团队研究方向的正确性。他们的目标也更加明确：寻找一种既能有效抑制病原体，又不会对宿主造成伤害的新型抗生素。1943年底，瓦克斯曼团队终于迎来了重大突破。当时，新泽西州农业实验站的禽类病理学家弗雷德里克·博德特（Frederick Beaudette）从一只患病的鸡的咽拭子中分离出一种特殊的微生物，并将其送至瓦克斯曼的实验室。经过鉴定，瓦克斯曼发现这种微生物正是他早在1916年就分离出的灰色链霉菌。从这种菌株中提取的抗生素后来被命名为链霉素（streptomycin）。

2019 年，灰色链霉菌被授予新泽西州官方微生物称号

（图源：《抗生素简史》）

链霉素是第一种主要的抗结核药物，其化学结构于1947年被成功解析，直到1974年才实现人工合成。自1944年进入临床试验以来，链霉素迅速赢得了“神药”的美誉。在链霉素问世前，结核性脑膜炎患者的存活率几乎为零，使用链霉素后，这一比例提高到了75%。不过，链霉素的大量使用也带来了一些副作用，其中最为严重的是耳神经损伤，可能导致患者耳聋。

瓦克斯曼的贡献在于不仅发现了链霉素，还开创了一套系统化的微生物筛选方法，开启了抗生素研发的新纪元。他凭借“对土壤微生物进行巧妙、系统和成功的研究”，于1952年荣获诺贝尔生理学或医学奖。这是对他在抗结核病和抗生素领域开创性成就的高度肯定。瓦克斯曼的研究工作为后续抗生素的发现奠定了基础，推动了人类对抗细菌感染的进程。

05

多药联合治疗：现代结核病治疗的基石

在瓦克斯曼荣获诺贝尔奖的同一年，医学界迎来了另一种重要的抗结核药物——异烟肼。该药物因杀菌效力比链霉素高出15倍，加之价格便宜，贫困地区的人们也能消费得起，迅速跃升为治疗结核病的首选药物。

和异烟肼同样有效的是利福平。1957年，意大利科学家皮耶罗·森西（Piero Sensi）领导的研究团队首次从地中海诺卡氏菌中分离出利福霉素B，经过数年的化学修饰，最终成功开发出利福平。该药物通过抑制RNA合成来阻止结核杆菌繁殖，对活跃分裂的结核杆菌具有极强的杀灭能力。凭借其广谱抗菌活性，利福平在结核病治疗中占据了举足轻重的地位，成为现代结核病联合治疗方案中的核心药物之一。

森西（最右）和同事们正在实验室讨论最新的抗生素筛查结果

（图源：《抗生素简史》）

此外，吡嗪酰胺作为一线抗结核药物，也在结核病治疗中发挥着独特而重要的作用。研究人员发现，吡嗪酰胺在酸性环境中对结核杆菌具有显著的杀灭作用，这一特性使其成为联合治疗方案中不可或缺的关键药物，有助于降低复发率并缩短治疗时间。

结核病的治疗需要多药联合使用，这主要是因为结核杆菌具有独特的特性和潜伏性。结核杆菌生存能力极强，能够在体内以休眠状态长期存在。单一药物难以全面清除所有结核杆菌，而不同药物的作用机制各异，可以针对不同代谢状态的结核杆菌发挥作用。例如，利福平通过抑制RNA合成来杀灭活跃分裂的细菌，吡嗪酰胺则能在酸性环境中杀灭处于休眠状态的细菌。可见，多药联合治疗能够更全面地覆盖各种代谢状态下的结核杆菌，从而降低复发风险，减少耐药性的产生。

06

耐药结核治疗的新武器

耐药结核病的出现使结核病治疗变得更为棘手。当患者未按规定完成治疗时，结核杆菌会逐渐对药物产生耐药性，最终发展为耐多药结核病。异烟肼、利福平等常规一线药物对这类结核病毫无效果，导致治疗时间延长、副作用增多、治愈率降低。

不仅如此，随着广泛耐药结核病的蔓延，全球公共卫生体系面临空前挑战。这类结核病几乎对所有已知抗结核药物都具有耐药性，治疗难度极大。据世界卫生组织估计，全球每年约有50万例新发耐药结核病例，但由于诊断能力不足、治疗费用高昂等因素，仅有约三分之一的患者能够得到规范治疗。这一缺口导致耐药菌株持续传播，形成了“治疗不足—耐药产生—疫情扩散”的恶性循环。耐药结核病的危害不仅体现在对个体健康的影响上，还体现在通过传播威胁整个社区和社会。这种个体与群体危害的叠加效应，使耐药结核病成为全球结核病防治工作的一大障碍。

结核病治疗需要了解的三件事

（图源：WHO官网）

近年来，抗结核药物研发取得重大突破，多种新型药物相继获批，为耐药结核病治疗带来新的希望。2012年，贝达喹啉（Bedaquiline）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为近50年来首个新型抗结核药物，主要用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）。2014年，德拉马尼（Delamanid）在欧洲获批，进一步丰富了耐多药结核病的治疗选择。2020年获批的普托马尼（Pretomanid）更是为广泛耐药结核病（XDR-TB）的治疗带来突破性进展。该药物与贝达喹啉和利奈唑胺组成的三药联合方案展现出良好的疗效，疗程也从传统治疗方案的18—24个月大幅缩短至6—9个月 。

此外，科学家们对结核杆菌的细胞壁和基因组进行深入研究，通过多种技术路径寻求突破，比如着力改进传统卡介苗的效力，积极探索DNA疫苗，以增强免疫系统对抗结核杆菌的能力。尽管距离根除结核病仍有很长的路要走，但随着新的药物和治疗方法不断涌现，这一目标已不再遥不可及。

《抗生素简史》（典藏版）

张文宏 王新宇 编著

上海教育出版社

◆“华山感染”科普新作

◆“人类与传染病”主题系列最终章

◆见人、见事、见时代、见历史

本书以时间为线索，选取20世纪抗菌药物发展历程中的关键人物与事件，通过一个个引人入胜的故事，串联起抗生素的百年传奇进化史。在这里，抗菌药物不再是考题中的选项，也不再是医嘱里的处方；它们或许源于一次不经意的发现，或许是某位科学家毕生的心血。无论如何，这些药物都深刻地改变了人类的命运。全书叙史见人、以人系事，视野开阔，语言流畅，将医学与史学熔为一炉，通俗而不失严谨，注重现实关怀，旨在探讨我们每个人在面对抗微生物药物耐药性时的选择和责任。

原标题：《世界防治结核病日 | 从“白色瘟疫”到“可防可治”，抗生素如何改写历史？》

阅读原文