VA-ECMO引起肺并发症

原创 古道幽香 医道同行

古道幽香 译

介绍

VA-ECMO被比作简化的体外循环（CPB）回路。VA-ECMO虽有潜在获益，但仍具有很高病死亡率。其部分是由于患者病情危重，也归因于VA-ECMO相关并发症，尤其是肾衰竭、脓毒症、出血、血栓栓塞、肢体缺血和多脏器衰竭。股股VA-ECMO逆行血流引起左心室压力超负荷导致的肺充血外，还引起的肺部并发症较少被认识到。

VA-ECMO相关SIRS

血液与生物材料接触诱导全身炎症反应综合征（SIRS）是体外循环的典型后果。虽然在体外循环（CPB）领域已广泛研究，但在VA-ECMO中也观察到类似现象。此外，接受VA-ECMO治疗的患者病情危重，常伴有严重的心源性休克，这些因素本身就可能促进SIRS的发生。在SIRS的背景下，肺部是炎症损伤的主要靶器官，这归因于其广泛的毛细血管床以及肺实质中丰富的免疫细胞。因此，在ECMO背景下，SIRS促进急性肺损伤的发展。以下是生物材料引发炎症反应的主要机制。

体液瀑布反应

血液与VA-ECMO回路接触会激活接触系统（CS）和补体系统（见图1）。接触系统生成激肽原酶，后者激活单核细胞和多形核白细胞（PMNs），并触发内源性凝血瀑布反应，导致全身循环中快速生成凝血酶和纤维蛋白。凝血酶激活血小板和内皮细胞（ECs），并诱导促炎介质和生长因子的分泌，如IL-6、IL-8或血小板衍生生长因子（PDGF）。外源性凝血途径的激活程度相对较低，主要是通过激活的单核细胞和内皮细胞释放组织因子（TF）来实现的。接触系统还生成缓激肽，后者激活ECs和白细胞，并引起血流动力学改变，包括全身血管扩张和肺血管收缩。补体激活通过替代途径发生，生成过敏毒素C3a和C5a，这些物质激活内皮细胞。C5a也是一种强效的白细胞趋化介质。在ECMO开始后的1-2小时内，补体激活达到峰值，随后在接下来的2-3天内逐渐下降。

图1.VA-ECMO诱导的肺损伤和功能障碍的主要机制。

左侧：系统性炎症反应综合征（SIRS）由血液与体外循环回路表面接触引发。它激活体液级联反应、PLT和WBC，最终导致EC损伤以及PMN在肺实质中聚集。右侧：EC损伤有利于液体渗入肺泡腔和肺实质，导致肺水肿，这种水肿因肺静脉压的增加而加重。肺泡水肿和肺动脉灌注减少导致肺实质缺血，进而维持慢性炎症，并促进新生血管生成和纤维化。

血液与生物材料相互作用触发的体液反应包括多种细胞因子释放。尽管在VA-ECMO启动数小时后，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间达到了平衡，但在早期，促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6占优势，这导致内皮细胞的激活，并促进肝脏释放多种炎症蛋白，如Fig、补体和CRP。TNF-α主要作用是在炎症早期放大反应，通过上调促炎细胞因子和前列腺素合成，激活PMNs和ECs，并刺激产生活性氧（ROS）。

细胞激活

在体外膜氧合（ECMO）过程中，血小板通过与管道表面的接触以及凝血酶和补体的作用被激活。激活的血小板促进促炎细胞因子、血栓素A₂（TXA₂）、血小板活化因子（PAF）、P-选择素和5-羟色胺的生成。TXA₂可诱导内皮细胞（ECs）激活和局部血管收缩，而5-羟色胺和P-选择素则促进中性粒细胞（PMN）与内皮细胞的相互作用。血小板的激活在静脉-动脉体外膜氧合（VA-ECMO）开始时达到最大值，并在数小时至数天内逐渐降低，但仍然持续存在。内皮细胞的激活导致它们从基底膜上脱落，紧密连接解体，增加血管通透性，并导致内皮下水肿的形成。此外，激活的内皮细胞上调黏附分子的表达，促进中性粒细胞的黏附和跨内皮迁移，并且它们还释放细胞因子、组织因子和活性氧（ROS）。循环中的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞可被管道表面自发激活。此外，中性粒细胞还可被补体、组胺、5-羟色胺和PAF激活，这些因子有助于它们粘附到内皮细胞上，发生细胞外渗、组织浸润，并释放细胞毒性介质，包括蛋白酶、细胞因子和ROS。

在VA-ECMO期间对全身炎症反应综合征（SIRS）的调节

与体外循环（CPB）不同，VA-ECMO通常持续数天。最初的显著全身炎症反应综合征（SIRS）逐渐降低，主要是通过逐渐建立的反向调节机制，导致补偿性抗炎反应和可能的生物材料失活。然而，在VA-ECMO实施数天后，仍可观察到延迟的持续性炎症反应，其潜在机制可能涉及循环中低浓度内毒素的存在，这可能维持补体激活、细胞因子释放和ROS生成，从而引发类似脓毒症的炎症。肺低灌注诱导的低水平炎症反应是另一种潜在机制（见下文）。

在VA-ECMO期间减少SIRS诱导的肺损伤的策略

一些潜在的治疗方法已被提出，以降低炎症并可能改善在这种情况下肺部的预后。用聚甲基戊烯氧合器替代硅氧合器，可减少胸部X光上肺部炎症的放射学表现，而对接受VA-ECMO治疗的患者使用类固醇与缩短机械通气时间有关，尽管没有生存获益。

VA-ECMO相关性肺淤血的病理生理学

外周（股-股）静脉-动脉体外膜氧合（VA-ECMO）提供一种非生理性的血流，从而引起显著的血流动力学紊乱（见图1）。血液逆向重新注入胸主动脉会增加左心室（LV）后负荷，阻碍主动脉瓣开放，同时增加心肌氧耗。在心源性休克的情况下，这些干扰可能会进一步恶化左心室功能，并显著降低左心室每搏输出量。此外，如果左心室残余功能不足以使主动脉瓣开放，由于肺静脉和支气管静脉持续将血液回输至左心房，以及通过Thebesian静脉回输至左心室，左心室将出现进行性扩张，同时左心室舒张末期压力也会随之升高。在最坏的情况下，血液在扩张的左心房和左心室内滞留可能会促进血栓的形成，并导致肺静脉血栓形成。

肺淤血是由于左心室压力升高被动地向上传导而形成的。在VA-ECMO诱导的全身炎症反应综合征（SIRS）的背景下，血管通透性增加会加剧肺部血管外水分的积聚。后负荷增加、左心室扩张以及肺淤血的程度取决于多个参数，包括VA-ECMO流量、全身血管阻力以及左心室残余功能。

肺淤血可能会通过两种机制危及肺实质细胞的氧合。首先，间质性水肿会增加肺泡-毛细血管屏障的厚度，从而增加氧气从肺泡扩散到实质细胞的距离，而这些细胞的氧合主要依赖于从肺泡空间扩散而来的氧气。其次，肺泡水肿会导致局部肺泡氧分压（PAO₂）显著降低。正常情况下，肺泡上皮细胞暴露于PAO₂高于100毫米汞柱的环境中，而当PAO₂低于50毫米汞柱时，它们会对缺氧敏感，这种情况可能会发生在被肺水肿淹没的肺泡中。肺泡缺氧可能会破坏细胞间连接，损害屏障通透性，阻碍肺泡液体清除和肺泡细胞产生表面活性物质，引起局部血管收缩和新生血管形成，并最终引发局部和全身炎症。因此，在VA-ECMO期间，肺淤血会形成一个恶性循环，其中VA-ECMO诱导的SIRS和左心室压力过载促进肺水肿的形成，而肺水肿导致的肺泡缺氧又维持了SIRS。肺泡出血是肺充血和ECLS期间抗凝治疗的另一个常见后果。尽管大咯血较为罕见，但局部肺泡出血较为频繁，并会持续引发局部炎症变化。

VA-ECMO期间对肺淤血和心脏负荷的评估

胸部X光检查是评估肺淤血的最简单检查方法，但其解读因常伴的异常情况而变得复杂，如肺炎、肺不张或肺泡出血等。胸部超声是一种有效且可靠的替代方法，可用于评估间质性水肿、胸腔积液和肺实变。超声心动图检查是必须进行的，因为它可能会显示左心扩大以及心脏淤血的间接征象，例如自发对比回声或心腔内“淤泥”样物质的存在，以及主动脉瓣未开放。研究表明，在心源性休克中，使用肺动脉导管（PAC）进行血流动力学监测与改善生存率相关，尤其是在机械心脏支持的背景下。PAC特别有助于识别心脏扩张的患者，通过显示左心侧充盈压升高。研究显示，将肺动脉舒张压> 25 mmHg（作为肺毛细血管楔压的替代指标）与胸部X光显示的肺水肿证据相结合，可以识别出存在亚临床左心室扩张的患者。尽管这些数据还需要进一步验证，但目前大多数专家都主张使用PAC来帮助管理VA-ECMO患者。

VA-ECMO期间减轻肺淤血的策略

在VA-ECMO期间出现严重肺淤血与预后不良相关，必须进行治疗。正性肌力药物可增强心肌收缩力，促进主动脉瓣开放，并减轻左心室扩张和充盈压。在有残余左心室射血且外周灌注得以维持的情况下，降低VA-ECMO流量以减少左心室后负荷也应考虑。插入主动脉内球囊反搏（IABP）是另一种降低左心室后负荷的选择。正如Bréchot等人所展示的那样，与单独使用VA-ECMO相比，IABP联合VA-ECMO与较少的静水压性肺水肿发生率和较短的机械通气时间独立相关。最近的一项荟萃分析发现，联合使用IABP可降低院内死亡率和住院时间。

如果上述措施未能减轻肺水肿，则必须直接减轻左心腔的负荷（“引流”），可通过经皮房间隔穿刺途径，或通过外科手术或经主动脉途径将引流导管插入左心房或左心室心尖。此外，带有导管的微型轴流泵Impella®（Abiomed，Danvers，MA）可能是另一种有效的左心室减压装置。Eliet等人最近观察到，Impella®不仅降低了左心室舒张末期直径，还增加了肺血流。这些不同的VA-ECMO期间心脏减压方式已成为最近几篇综述文章的讨论主题。

VA-ECMO相关肺缺血

肺的血液供应

肺具有双重循环，包括为肺泡提供气体交换的肺循环和为气道输送氧气及营养物质的支气管循环，但肺泡的氧气供应几乎完全依赖于肺泡腔的直接扩散。支气管肺动脉吻合支使这两种循环之间存在侧支循环。在慢性肺血流减少的情况下（例如慢性血栓栓塞性疾病或肺动脉狭窄），支气管血流可能从1%增加到30%的心输出量，从而补偿这种减少并参与气体交换，为缺血区域提供一种“救援血流”。

VA-ECMO诱导的紊乱

如图1所示，在VA-ECMO期间，静脉血通过静脉导管从腔静脉和右心房引出，导致右心室（RV）充盈减少、肺血流减少以及肺动脉脉动性降低。在猪模型中，Vardi等人证实，随着VA-ECMO流量的增加，肺毛细血管血流显著减少。此外，在肺水肿的情况下（见上文），左心房压力的增加会降低跨肺灌注压差。使用高呼气末正压（PEEP）通气也可能通过压迫肺泡血管而阻碍肺血流。其他几种机制，包括肺泡低氧、局部一氧化氮生成减少以及炎症介质的作用，可促进血管收缩和随后的肺血管阻力增加，从而导致肺血流减少。值得注意的是，在VA-ECMO期间，由于体循环脉动性减弱（支气管动脉由体循环供应），支气管动脉的血流也减少。这可能会进一步限制充血肺内缺血区域的血液供应。最终，这些各种血流动力学变化可能导致整个肺血管的低灌注，加上肺泡低氧，可能会促进一种全局性、持续性的肺缺血状态。

减少肺缺血的策略

克服这些改变的最佳方法当然是撤除VA-ECMO。如果无法做到这一点，可以减少VA-ECMO流量以维持部分肺灌注。在早期的猪实验研究中，长时间（18小时）的全支持ECMO（无残余肺血流）会促进大量肺实质损伤，而在残余肺血流达到全身心输出量的25%时则未观察到这种现象。另一种策略是将VA-ECMO升级为一种静脉-静脉-动脉混合支持系统，在颈静脉中插入一根额外的导管，将氧合血注入肺动脉。这种方法有时用于治疗Harlequin综合征（见下文），但尚未被评估用于预防VA-ECMO期间的肺损伤。

肺实质的结构性改变

尽管没有专门研究关注VA-ECMO的肺组织学后果，但动物模型和小规模人类尸检系列的数据报告了多种病理变化。Koul等人在6头猪上维持了18小时的全CPB，然后尝试撤机。所有动物在接下来的4小时内死亡，在组织学检查中，超过80%的肺实质显示出水肿、透明膜、肺泡出血、血栓和局灶性坏死。在另一项探索长期无抗凝VA-ECMO的实验研究中，Mizuno等人成功地让一只山羊在VA-ECMO下维持了5个月，肺血流减少到40%。在尸检中，观察到弥漫性间质纤维化和内皮细胞肿胀，其基底膜增厚。

在人类中，Ratliff等人报告了4例接受7至12天VA-ECMO治疗的患者的尸检结果。在两名患者中，观察到弥漫性肺纤维化以及下叶的液化坏死。作者推测，代谢活跃细胞质量的增加与部分肺内分流共同作用，导致缺血区域随后发生坏死。在23例接受VA-ECMO支持的婴儿尸检系列中，Chou等人报告了透明膜形成、间质和肺泡内出血以及上皮和平滑肌细胞的反应性增生，这些改变在VA-ECMO支持2至3天后已经出现，而间质纤维化则在超过7天后出现。

总的来说，VA-ECMO主要与富含蛋白质的水肿、肺泡出血、组织坏死和纤维化的症状相关，这些损害与急性呼吸窘迫综合征中观察到的损害相似。这些改变很可能是炎症损伤、肺水肿和低氧的综合作用结果，伴随着上皮-内皮损伤的逐渐发展、血管通透性增加和间质胶原沉积。此外，一定程度的血管新生和血管重塑也可能发挥作用，因为肺泡低氧和慢性缺血（长期VA-ECMO的典型特征）可以激活肺泡细胞中的多种促血管新生瀑布反应，依赖于缺氧诱导因子家族或类抵抗素分子-α。这些改变可能导致肺血管生理的长期变化，可能对右心室产生不利影响。

潜在的临床后果

VA-ECMO）期间的肺功能障碍

由VA-ECMO引起的肺功能受损可能需要长时间的机械通气（MV），这可能会进一步通过通气相关性肺损伤（VILI）改变肺部。目前对于VA-ECMO期间MV的最佳通气设置尚无共识，但应用肺保护性通气的原则。

此外，长时间的MV会增加通气相关性肺炎（VAP）的风险，最近的综述显示，高达74%的ECMO患者会发生VAP，其危险因素包括年龄>65岁、入院时SOFA较高，COPD或HBP病史。致病微生物主要包括革兰氏阴性杆菌，其中铜绿假单胞菌在18%-25%的病例中被分离出来。在ECMO的背景下，VAP的诊断可能特别困难，因为通常的VAP标准难以解读，高度的临床怀疑和早期微生物学采样是诊断的主要线索。在ECMO上治疗VAP具有挑战性，特别是在这种情况下抗生素药代动力学会发生改变，因此建议频繁进行治疗药物监测。

减少VAP风险的预防措施主要包括减少MV持续时间。在这方面，早期拔管和清醒ECMO支持的策略作为一种有前景的策略正在兴起。在适当选择的患者中，这种策略不仅显著降低了VAP的发生率，还允许积极活动，减少并发症的总体发生率，并提高生存率。

VA-ECMO依赖的肺功能障碍的典型后果是“Harlequin”的发展，反映了来自心脏（顺行的、氧合不良的血流）和来自外周ECMO（逆行的、高度氧合的血流）的相反血流，导致差别的低氧血症（上半身低氧血症，下半身正常/高氧血症）。两种血流混合在主动脉内的水平被称为“分水岭”，可以在胸部增强CT扫描中识别（图2）。

图 2 .分水岭示意图

a轴位图。b矢状位图。主动脉内的造影剂显示来自VA-ECMO动脉插管的血流，而升主动脉内缺乏造影剂则表明血流来自自身心脏。胸主动脉内血液混合的程度代表了VA-ECMO的分水岭（箭头所示）。

Harlequin综合征可以通过增加VA-ECMO流量或添加一个静脉注射导管来治疗，无论是作为混合型ECMO（静脉-静脉-动脉ECMO，图3）还是作为纯V-VECMO（心功能允许移除动脉导管）。另一个选择是将动脉插管部位从股动脉改为腋动脉或中央（主动脉）位置，以避免来自外周股动脉导管的逆行血流。

图3. V-V-A ECMO

氧合后的血液通过股动脉插管和额外的颈静脉插管被输送，直接进入右心腔，并最终流入左心房。这种配置允许逐渐减少动脉插管的使用，以便转换为VV-ECMO。

最后，当心功能恢复时，清洁支气管的支气管镜检查可以考虑常规进行，以最大限度地提高成功脱离VA-ECMO的机会。

撤离VA-ECMO后肺功能障碍

VA-ECMO诱导的肺部改变可能只在脱离并恢复生理肺动脉血流后才出现。在55例在VA-ECMO下接受长期机械辅助装置植入（左心室辅助装置、双心室辅助装置或全人工心脏）的患者中，Boulate等人注意到，27%的患者在恢复肺血流后几小时内发生急性肺损伤（ALI），对死亡率有显著影响。作者假设，在VA-ECMO支持期间的慢性肺缺血可能会促进肺泡脆弱性，而突然恢复顺行脉动性肺血流会造成肺床负荷过重，从而导致ALI。因此，本研究中确定的ALI危险因素之一是在机械装置植入前一周发生肺水肿，表现为先前存在的肺部虚弱

这种ALI让人想起再灌注肺水肿，这是一种在慢性低肺血流情况的再灌注后发生的众所周知且已被描述的状况，例如在法洛四联症的矫正或慢性栓塞的肺动脉内膜剥脱术后。这种再灌注肺水肿依赖于缺血引起的慢性炎症和再灌注损伤，涉及上述类似的机制。为了帮助VA-ECMO患者的决策过程，Chen等人开发了一个风险因素评分（RFSS），以选择适合左心室辅助装置或心脏移植的患者。RFSS有5项和16分，其中7分分配给肺功能障碍。RFSS>7预测预后不良，这强调了在VA-ECMO桥接策略中肺功能障碍对患者预后的相对负担。

长期预后

目前尚不清楚VA-ECMO诱导的肺损伤和功能障碍是否对长期预后产生影响，因为许多不相关的因素可能会干扰这种预后，例如长时间的重症监护病房（ICU）住院、之前的健康状况或左心室射血分数降低。一些研究关注了心源性休克后VA-ECMO幸存者的长期健康相关生活质量（HRQL）。Combes等人通过简短形式36问卷（SF-36）询问了28名VA-ECMO幸存者的生活质量。平均VA-ECMO持续时间和随访时间分别为7天（5至10天）和11个月（3至39个月）。与性别和年龄匹配的对照组相比，VA-ECMO幸存者显示出显著较低的角色-身体评分，并且有身体功能较低的趋势，尽管大多数患者恢复了良好的心脏功能，平均左心室射血分数为51%，或者接受了心脏移植。其他研究也证实了VA-ECMO幸存者的SF-36身体功能和角色-身体评分低于标准人群。然而，这些数据并未提供有关VA-ECMO相关肺部改变的潜在长期负担的任何信息，未来的研究应该被设计来解决这个问题，例如通过在VA-ECMO长期幸存者中进行延迟的肺功能测试。

结论

VA-ECMO引起几种病理生理紊乱，可能会显著影响肺的完整性和功能。首先，由于人工VA-ECMO回路，全身炎症反应的迅速发展并伴有肺部受累是不可避免的后果。其次，由于胸主动脉内的逆行血流，外周VA-ECMO倾向于增加左心室后负荷，这可能会加剧已经受到炎症影响的肺泡的充血。 第三，由于肺循环的部分分流和支气管循环脉动性降低，持续的肺缺血可能会在整个肺实质内引发进一步的细胞毒性。来自人类观察研究和动物模型的有限证据表明，VA-ECMO支持超过几天可能会导致肺实质的严重结构改变和间质纤维化，这可能会导致长期的功能限制。负责VA-ECMO患者的临床医生应该意识到其对肺生理学的影响，并采取一切措施来限制这些后果，包括尽可能缩短VA-ECMO支持时间、早期诊断和治疗心脏负荷过重和肺淤血，以及应用肺保护性通气。未来需要进行专门针对VA-ECMO的肺部影响的研究。

参考文献：Pulmonary complications associated with veno-arterial extra-corporeal membrane oxygenation: a comprehensive review. Crit Care. 2020 May 11;24(1):212.

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原标题：《VA-ECMO引起肺并发症》

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