【对话】上海大学肖俊杰团队｜开发治疗心脏缺血再灌注损伤的新方法

医学

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2025年3月3日，上海大学肖俊杰教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine在线发表了题为“Injectable hydrogel with miR-222-engineered extracellular vesicles ameliorates myocardial ischemic reperfusion injury via mechanotransduction”的研究论文。通过构建靶向miR-222工程化细胞外囊泡负载的可注射水凝胶体系，开发了治疗心脏缺血再灌注损伤（ ischemia-reperfusion injury, IRI）的新方法。团队通过控制甲基丙烯酰基在明胶分子中的接枝率，合成了可注射GelMA水凝胶（GEL），并建立了靶向miR-222工程化细胞外囊泡（TeEV）作为治疗剂，将TeEV加载到水凝胶中，构建了一种TeEV负载的可心包注射水凝胶体系，通过微创将GEL-TeEV水凝胶注射到心包腔中实现对心脏IRI的治疗。

在这项研究中，团队构建了一种TeEV负载的可注射水凝胶体系，并通过微创手段实现了对心脏IRI的高效治疗。GEL-TeEV体系的力学性能、生物兼容性良好，且TeEV在水凝胶体系中实现了可控释放。利用该体系可以显著增加氧糖剥夺/再灌注（OGDR）处理的心肌细胞和IRI心肌组织中的miR-222水平，起到防治心脏IRI的作用。实验结果表明，该体系可以提高心肌细胞对TeEV的内吞能力并减少心肌细胞凋亡。此外，TeEV可实现心肌组织内高效靶向递送并可滞留于心肌组织用于IRI长期治疗。在IRI心脏重构小鼠模型中，GEL-TeEV体系对心脏IRI具有显著治疗效果，改善心脏功能。重要的是，研究团队还发现该体系可激活心肌细胞内力传导信号，实现了心肌细胞粘附蛋白（Integrin、Vinculin、Talin-1）、骨架结构蛋白（α-actinin、myosin）、细胞力感知蛋白等的高效表达，并进一步促进核内力转导。

该研究还探究了GEL-TeEV对心肌细胞纳米力学调节的潜在机理，提出了水凝胶微创治疗心脏IRI的策略，为IRI治疗提供了潜在的新方案。该研究成果为深入探究microRNA和可注射水凝胶在心脏疾病治疗中提供新思路，工程化细胞外囊泡负载的可注射水凝胶体系有望成为防治心脏疾病的新方法。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请本文通讯作者肖俊杰教授进行了专访，请他为大家进一步解读。

CellPress：

为什么选择miR-222用于治疗心脏缺血再灌注损伤？

肖俊杰教授：

运动锻炼对于心血管具有保护作用，从运动锻炼中可以找到防治心血管疾病的新靶点，这些靶点往往具有多效作用。2024年诺贝尔生理学或医学奖获奖者Victor Ambros和Gary Ruvkun发现了microRNA及其在转录后基因调节中的作用。在我们之前的研究中发现运动锻炼促进miR-222的表达，抑制下游Hmbox1、HIPK1/2靶基因表达起到心脏保护作用。因此，我们选择miR-222这样一个由自己发现的具有心脏保护作用的靶点，结合工程化细胞外囊泡负载的可注射水凝胶进行进一步研究。

CellPress：

利用细胞外囊泡对心血管疾病治疗的前景如何？

肖俊杰教授：

细胞外囊泡 (extracellular vesicles, EV)在心血管疾病治疗中展现出令人瞩目的优势和广阔前景。EV凭借其优异的生物相容性、跨生物屏障能力、携带多种活性分子及可工程化改造等特性，在心肌梗死、心力衰竭等疾病治疗中优势显著。首先，EV作为天然的细胞间通讯载体，安全性高，能有效靶向递送。EV携带的内源性物质（如蛋白质、microRNA）可发挥多重治疗作用。例如，间充质干细胞来源的EV可通过传递microRNA抑制心肌细胞凋亡，促进血管新生，改善心肌梗死后心脏功能。除了大量细胞和啮齿类动物实验的积极结果，大动物实验进一步验证了EV的治疗潜力。虽然EV的研究仍面临一些挑战，如大规模生产和质量控制等，但其在心血管疾病治疗中的独特优势，如在减少炎症反应、促进组织修复和再生等方面的潜力，预示着EV在未来心血管疾病治疗中的广阔应用前景。

CellPress：

本研究还有哪些其他亮点？

肖俊杰教授：

（1）实现了miR-222高效原位精准递送：通过将水凝胶注射到心包腔内，能使TeEV精准地作用于原位受损心肌组织，提高了IRI治疗的递送效率和靶向性。可注射的水凝胶体系还可以通过微创手段实现miR-222无创伤高效原位精准递送，将极大地减少手术对患者的创伤。

（2）解析了IRI力学保护机制：GEL-TeEV保护心脏缺血再灌注损伤，避免心脏纤维化发展，从而改变心肌细胞纳米力学和心肌组织力学性能，影响心肌细胞粘附蛋白、骨架蛋白、核内力感知蛋白的表达。这一发现揭示了该体系与力相关蛋白表达对心肌保护的作用机制，为心脏疾病治疗提供了全新视角。

通讯作者介绍

肖俊杰

教授

肖俊杰，上海大学教授，博士生导师，博士后合作导师。担任J Mol Cell Cardiol、J Cardiovasc Transl Res等SCI期刊的副主编、国际心脏研究会中国分会秘书长、中国生物物理学会运动科学分会副会长、中国生理学会循环生理专业委员会副主任委员等。主持国家重点研发计划、国家自然基金重点国际合作项目等。代表性论文发表在Circ、Circ Res等期刊。

相关论文信息

▌论文标题：

Injectable hydrogel with miR-222-engineered extracellular vesicles ameliorates myocardial ischemic reperfusion injury via mechanotransduction

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125000606

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.101987

本文转载自公众号：CellPress 细胞科学

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原标题：《【对话】上海大学肖俊杰团队｜开发治疗心脏缺血再灌注损伤的新方法》

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