Nature︱宅家三天为何突然想约饭？下丘脑神经元动态平衡社交需求

在包括人类在内的许多物种中，群居生活能够提高生存率。与此相反，社交隔离会产生一种令人厌恶的状态（即“孤独感”），这种状态会促发对社交的渴望，并在重新团聚时增强社交互动。由社交隔离所引发的、可观察到的社交互动反弹现象表明，在对社交需求的控制背后，存在着一种稳态调节过程，这类似于饥饿、口渴或睡眠等生理驱动力。

基于此，2025年2月26日哈佛大学脑科学中心Catherine Dulac研究团队在Nature杂志发表了“A hypothalamic circuit underlying the dynamic control of social homeostasis”揭示了下丘脑回路支持社会稳态的动态调控。

在本研究中，作者评估了多个小鼠品系的社交反应，其中FVB/NJ品系的小鼠对社交隔离表现出高度敏感，而C57BL/6J品系的小鼠则表现出中等程度的敏感。通过使用这两种品系的小鼠，发现了下丘脑视前核中两类神经元群体，它们分别在社交隔离期间或社交互动反弹期间被激活，并分别协调着对社交需求和社交满足感的行为表现。确定了这两类神经元群体之间以及它们与大脑中那些与社交行为、情绪状态、奖赏机制以及生理需求相关的区域之间存在着直接的神经连接，并表明小鼠需要通过身体接触来判断其他个体的存在并满足它们的社交需求。这些数据揭示了在社交稳态背后存在着一个涉及全脑范围的神经系统，并为深入理解控制本能社交需求的神经回路的本质和功能提供了重要的机制性见解，同时也有助于理解与社交情境相关的大脑的健康和患病状态。

图一 社交互动反弹是社交稳态的行为表现形式

作者分离了成年同窝小鼠，将它们单独饲养长达5天并在重聚时量化随后的社交互动反弹，以此作为潜在社交需求的代理指标。实验在成年雌性小鼠中进行，以避免成年雄性中出现的干扰行为（如攻击或交配）。在六种小鼠品系中评估了社交需求的程度，并观察到所有品系都表现出明显的社交反弹。社交反弹强度（以总互动时间、互动次数和每次互动持续时间衡量）随着隔离时间的延长而稳步增加，而动物之间的距离和行为潜伏期则减少，这表明更长时间的隔离会引发更强的社交需求。不同品系的小鼠表现出高度不同的社交反弹范围，从弱到中等再到强，这表明根据遗传背景的不同，对社交孤立的敏感性也不同。每种品系的反弹强度与其报告的压力敏感性无关。超过5天后，社交反弹不再增加，这表明社交需求的积累存在上限，类似于长期隔离期间观察到的现象。选择了FVB/NJ（FVB）和C57BL/6J（C57）两种品系进行进一步的行为和功能实验。在FVB小鼠的社交反弹过程中，识别出不同的行为模块和超声发声（USVs）。短时间隔离（1-12小时）后的行为分析显示，随着隔离时间的增加，社交反弹逐渐变得更加剧烈。相比之下，在重聚期间，反弹行为随时间逐渐减少，表明社交需求逐渐得到满足，1小时的重聚可以满足5天隔离积累的需求。社交反弹独立于雌性的发情阶段或年龄，且不伴随物体探究或焦虑水平的普遍增加。与群居小鼠相比，隔离小鼠更倾向于与一群小鼠互动而非单个小鼠，并且对新相遇的兴趣降低，促使动物返回其社交群体。FVB小鼠由于Pde6brd1等位基因的纯合性导致渐进性视网膜退化。带有修复视力的Pde6b+/+等位基因的FVB品系显示出与失明的FVB小鼠相似的社交反弹量，相反，携带Pde6brd1/Pde6brd1突变的C57小鼠与野生型C57小鼠相比，在反弹行为上没有差异。此外，来自FVB和C57杂交后代的Pde6brd1/+小鼠，具有功能性视力，表现出比C57品系更高的社交反弹。这些数据共同表明，FVB小鼠中观察到的增强的社交反弹是由于FVB品系独特的遗传背景特征，而不是由于视力受损。不同品系的小鼠对社交孤立有不同的反应，揭示了特定遗传背景下的社交需求机制。

图二 社交稳态下神经元类型的识别

社交孤立后的社交互动反弹现象表明，类似于生理需求的稳态回路可能存在于下丘脑中以控制社交需求和社交满足。为了验证这一假设，研究人员使用微内窥镜钙成像技术在自由互动的小鼠中观察了视前内侧核（MPN）的全神经元活动。在社交孤立和重聚期间对小鼠的MPN进行钙成像，通过接收者操作特征（ROC）分析识别受社交状态显著调控的神经元群体。在FVB和C57小鼠中发现了独特的活动模式，分别在孤立和重聚期间激活不同的神经元群体。社交孤立期间活跃的神经元在重聚时迅速被抑制，并在移除社交伙伴后重新激活。这些神经元被称为MPNIsolation神经元，可能信号传递社交需求。另一个群体称为MPNReunion神经元，在孤立期间保持沉默，但在重聚时变得活跃，可能信号传递社交互动。

作者继续评估MPNIsolation和MPNReunion神经元的活动强度与社交反弹强度的关系。FVB小鼠中，MPNIsolation神经元的数量随着社交反弹强度增加而增加并达到平台期；而在C57小鼠中则没有这种变化。MPNReunion神经元的数量在两种品系中保持稳定。MPNIsolation神经元的活动强度与社交反弹强度显著相关，而MPNReunion神经元则没有这种关联。在FVB小鼠开始隔离的6小时内监测MPNIsolation神经元的活动，发现其活动持续增强，并在隔离初期几小时内数量增加。分析MPNIsolation和MPNReunion神经元在隔离和重聚期间的群体活动轨迹，显示隔离和重聚状态有不同的神经表征，并且在重聚时有快速的状态转换。暴露于其他行为情境（如食物、陌生雌性、幼崽、去势雄性和悬尾）时，MPNIsolation和MPNReunion神经元显示出对社交孤立和重聚的高度特异性。在3天隔离后，FVB和C57小鼠表现出相似数量的MPNIsolation和MPNReunion神经元，但FVB小鼠中的MPNIsolation神经元表现出更强的活动，表明其对社交需求更强烈。使用TRAP2系统和Fos原位杂交技术标记和可视化社交孤立和重聚期间激活的神经元。MPNIsolation神经元主要为谷氨酸能（Slc17a6+），富集Mc4r、Cartpt、Creb3l1和C1ql2基因。大部分（约80%）MPNReunion神经元为GABA能（Slc32a1+），富集Trhr基因。MPN中的特定神经元群体在调节社交需求和社交满足中起关键作用。具体来说，MPNIsolation神经元和MPNReunion神经元分别在社交孤立和重聚期间表现出不同的活动模式，并具有特定的功能角色。

图三 MPNReunion神经元调节社交满足

为了探究社交重聚时对“社交隔离状态下的MPN神经元”（MPNIsolationneurons）产生抑制作用的神经回路机制，作者从“社交隔离状态下的内侧视前区神经元”进行了单突触逆行狂犬病毒示踪实验，并确定了12个输入区域。其中许多区域与“社交隔离状态下的内侧视前区神经元”的投射区域重叠，这表明在隔离相关的神经回路中存在广泛的循环连接。由于大约80%的“社交重聚状态下的内侧视前区神经元”是GABA能神经元，在社交反弹期间，它们的激活可能会直接抑制“社交隔离状态下的内侧视前区神经元”，从而起到社交饱腹感信号的作用。用光遗传学方法激活“社交重聚状态下的内侧视前区神经元”，对群居动物的社交互动没有影响，但会导致隔离小鼠的社交反弹减少。在C57品系小鼠中激活“社交重聚状态下的内侧视前区神经元”时，也观察到了类似的社交饱腹感效应。小鼠更倾向于待在与“社交重聚状态下的内侧视前区神经元”受到刺激相关联的空间内，这表明这些神经元的活动传递出了积极的效价。在社交重聚期间抑制“社交重聚状态下的内侧视前区神经元”，并没有使社交反弹增加，这可能是存在其他的社交饱腹感调节机制。在FVB和C57小鼠中都观察到社交重聚时会有多巴胺释放。多巴胺信号的增加导致社交反弹显著增加，这表明多巴胺释放介导的社交动机增强。发现社交重聚激活的伏隔核神经元表达多巴胺D1受体和阿片受体Oprm1，这与参与社交奖赏的神经元群体一致。这些结果确定了社交稳态背后的全脑范围的神经回路。

总结

作者揭示了以MPNIsolation neurons和MPNReunion neurons为中心的全脑范围的神经回路。这些神经回路能够监测触觉信号，从而为动物提供对社交环境的动态神经表征，并控制着社交稳态下的行为和情绪表现。该研究为理解和治疗由社交隔离引发或加剧的精神和身体疾病开辟了新的途径。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08617-8

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