突破经典范式：重塑对干细胞应激调控的认知

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

作为多能性调控网络的核心因子，OCT4 长期以来被定义为通过 DNA 结合调控靶基因转录的“经典转录因子”，在胚胎干细胞、诱导性多能干细胞（iPSC）等多能干细胞的干性维持中发挥无可替代的关键作用。

然而，长期以来，一直不清楚多能干细胞在体内外环境中遭遇氧化应激、营养剥夺、代谢产物积聚等胁迫条件时，是如何调控 OCT4 的功能、促进细胞存活的。

2025 年 2 月 23 日，浙江大学医学院王英杰研究员、康博助理研究员、陈文洁博士等在 Stem Cell Research & Therapy 期刊发表了题为：OCT4 translationally promotes AKT signaling as an RNA-binding protein in stressed pluripotent stem cells 的研究论文。

该研究首次揭示了 OCT4 在氧化应激、代谢胁迫等应激条件下可作为 RNA 结合蛋白（RBP），直接结合 AKT 通路相关基因等特定 mRNA，通过促进其翻译激活 AKT 信号通路，维持多能干细胞的存活和多能性。

这一发现不仅挑战了教科书对转录因子的功能定义，更为干细胞命运调控、应激适应及疾病治疗提供了全新的理论框架和技术路径。

在稳态条件下，OCT4 通过结合 DNA 调控 NANOG、SOX2 等多能性基因的转录，维持多能干细胞的自我更新。

然而，当细胞遭遇氧化应激、营养剥夺等急性压力时，传统转录调控需经历“DNA→mRNA→蛋白”的级联反应，耗时数小时至数天，难以满足细胞快速启动存活信号的需求。

这一矛盾引出一个关键问题：是否存在一种更高效的调控方式，帮助干细胞在危机中“即时响应”？

研究团队通过 HITS-CLIP 等组学分析技术，发现 OCT4 蛋白能与一系列靶 mRNA 结合。在应激条件下，OCT4 蛋白可脱离 DNA 结合模式，转而结合到 AKT 通路相关基因（如AKT1）mRNA 的 5'UTR 区域，发挥 RBP 和 ITAF 的功能。进一步利用核糖体测序（Ribo-seq）和蛋白质组学分析证实，这种结合显著提升了靶 mRNA 的翻译效率，导致 AKT 通路蛋白的快速翻译，促进细胞存活。

从进化视角看，OCT4 的这种“双功能模式”为干细胞提供了双重保障：在稳态下，通过转录调控维持多能性；在应激下，通过翻译调控快速激活存活信号。这种“分工协作”极大提升了干细胞应对微环境波动的适应能力，也为解析早期胚胎发育（如着床前胚胎的代谢应激）提供了新思路。

该研究在理论层面打破了对转录因子功能的传统认知，首次将“转录因子-RNA互作”纳入多能性网络调控模型，提出“转录-翻译协同调控”的新范式；在技术层面提供了多组学整合与双功能突变体设计的范例，并首次将 Heterozygous Knocking In N-terminal Tags （HKINT）技术引入 RBP 的功能研究；在应用层面为优化干细胞治疗和靶向AKT通路提供了新策略。

论文链接：

https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-025-04229-1

原标题：《突破经典范式：浙江大学王英杰/康博团队揭示OCT4可作为RNA结合蛋白，重塑对干细胞应激调控的认知》

阅读原文