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破解自闭症之谜:神经递质转换的关键作用
原创 Eric W. Dolan 酷炫脑
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Via:Pixabay
作者 |Eric W. Dolan
翻译 | Caroline
审校 | 酷炫脑
美工 | Jenny
编辑 | 加薪
早期环境因素可能以持久的方式改变大脑的化学结构。研究结果证明,环境诱因、大脑化学变化和类似自闭症行为的出现之间存在密切联系。越来越多的证据表明,大脑线路在发育过程中对环境影响高度敏感。
神经生物学家在探索环境因素如何可能诱发自闭症谱系障碍(ASD)的道路上取得了重要进展。一项最新发表于《美国国家科学院院刊》的研究,揭示了神经元早期改变其化学传递介质——即神经递质转换——可能导致小鼠出现类似自闭症的长久行为特征。这一发现为理解早期大脑发育异常如何影响社交互动和行为特性提供了全新的视角。
自闭症谱系障碍(ASD)是一种影响社会交流和行为的发育性疾病,其症状因人而异。一些自闭症患者可能在社交互动上遇到困难,而另一些则可能表现出重复或高度专注的行为。自闭症的发病机理相当复杂,通常被认为是遗传因素与环境因素相互作用的结果。
目前,科学家发现某些基因突变会增加患自闭症的风险,同时,环境因素如母体感染或孕期接触某些药物也与自闭症的发生有关。科研人员正努力研究遗传与环境因素如何共同影响大脑发育,从而形成自闭症患者的独特行为模式。
这项新研究基于一个核心观点:早期环境因素可能以持久的方式改变大脑的化学结构。研究特别关注了神经递质,这是一种大脑中的化学信使,负责神经元之间的信息传递。
过去的研究已经表明,自闭症往往与两种关键神经递质的失衡有关:抑制性神经递质GABA和兴奋性神经递质谷氨酸。这两种递质之间的平衡对于大脑功能的健康至关重要,而平衡的破坏可能会影响参与社交和行为过程的神经回路的发育。
研究报告的作者,匹兹堡大学神经科学系研究助理教授斯韦塔·K·戈达瓦尔蒂(Swetha K. Godavarthi)和加州大学圣地亚哥分校阿特金森家族神经生物学杰出教授尼古拉斯·C·斯皮策(Nicholas C. Spitzer)表示:“我们对最近发现的一种名为神经递质转换的现象非常感兴趣。这是一种大脑根据经验发生的变化,当神经元停止制造原有的递质并开始生产新的递质时,就会发生这种转换。这可能是从抑制性GABA向兴奋性谷氨酸的转换,也可能是相反的转换,从而改变动物的行为状态。这种转换是对神经元电活动(动作电位)持续变化的一种适应性反应。”
“我们对自闭症谱系障碍(ASD)之所以充满兴趣,原因在于其成因复杂,既可能是外部环境刺激的结果,也可能是基因突变所致。科学研究表明,环境刺激能增加孕妇诞下ASD患儿的风险,这可能与婴儿大脑中的电活动在特定阶段异常增强有关。因此,我们研究了这些环境刺激作用于怀孕小鼠时会产生什么后果,以及神经递质转换是否参与了后代小鼠产生类似人类自闭症行为的行为。”
为了探讨这个问题,研究人员使用了自闭症小鼠模型,让怀孕小鼠接触模拟自闭症环境风险的物质。具体来说,一组小鼠暴露于丙戊酸(这是一种常用的抗癫痫药物),另一组则经历模拟免疫反应,因为免疫反应已被证实可能影响后代的大脑发育。这些暴露处理均发生在怀孕中期,这一时期与人类大脑发育的关键时期相对应,此时环境因素可能对大脑发育产生显著影响。
在小鼠出生后,研究人员重点监测了它们大脑内侧前额叶皮层中的神经递质水平,特别是GABA和谷氨酸这两种关键神经递质。内侧前额叶皮层与社交行为紧密相关,而自闭症患者的社交行为常出现异常。实验结果显示,在特定神经元中,这些神经递质发生了暂时性变化:原本主要负责产生GABA的神经元开始产生谷氨酸。这种变化打破了大脑中抑制性和兴奋性神经元之间的平衡,可能引发大脑回路的结构和功能改变。
有趣的是,尽管这种神经递质的转换似乎是暂时的(几周后神经元又恢复产生GABA),但成年小鼠仍然表现出类似自闭症的行为特征,如过度梳理毛发和减少社交互动等。这表明,发育早期神经递质的变化可能对行为产生长期影响,即使大脑中的化学失衡已经得到恢复。
对此,研究团队成员戈达瓦尔蒂和斯皮策在接受采访时表示:“我们惊讶地发现,神经递质的转换是短暂的,几周后就会自发逆转。然而,这种相对短暂的转换却对成年后的行为产生了持久影响,这与之前其他研究者关于早期发育过程中的不利因素对成年后行为影响的发现相一致。”
更为有趣的是,研究人员发现,在生命早期进行干预有可能逆转这些行为。他们利用先进的病毒技术,将名为GAD1的特定基因导入已经发生神经递质转换的神经元中,成功阻止了这种转换,维持了GABA和谷氨酸之间的正常平衡。接受这种干预的小鼠并未表现出未经治疗小鼠的类似自闭症行为,这表明在生命早期纠正这种神经递质失衡有助于减轻相关行为症状。
研究结果证明,环境诱因、大脑化学变化和类似自闭症行为的出现之间存在密切联系。越来越多的证据表明,大脑线路在发育过程中对环境影响高度敏感。
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谷氨酸
研究人员解释说:“我们发现,那些能导致人类自闭症的因素,同样也会让小鼠患上自闭症。而这一切的背后,是神经递质特性的变化在作祟。简单来说,就是在大脑发育的早期阶段,原本应该释放抑制性信号的GABA,却转变成了释放兴奋性信号的谷氨酸。虽然这种变化只是暂时的,但它的影响却是深远的。因为它发生在神经系统构建的起始阶段,就像建筑的基础打歪了,后面的大楼也就跟着歪了。”
这些新发现让我们看到了环境因素是如何影响大脑的早期发育,进而可能导致自闭症的。但我们也需要注意,小鼠模型虽然能在一定程度上模拟人类大脑的发育和自闭症的一些特征,但它并不能完全代表人类。毕竟,人类自闭症的复杂性远远超出了我们的想象。
戈达瓦尔蒂和斯皮策特别提醒我们:“我们不能简单地把小鼠研究的结果套用到人类身上。虽然小鼠在很多方面和人类相似,但也有很多不同。我们需要进一步的研究,去探索当人类的母亲在怀孕时暴露于相同的环境因素时,是否也会发生类似的神经递质变化。”
接下来,研究人员计划继续深挖,探究其他环境和遗传因素是如何导致这种神经递质转变的。他们还打算研究如何在大脑发育的过程中,安全、无痛地调整神经递质的水平,从而为自闭症谱系障碍的早期干预找到新的方法。
研究人员还透露:“我们还发现,这种神经递质的转变不仅仅是自闭症的问题,它还与急性压力(比如创伤后应激障碍)和药物滥用(比如苯环利定、甲基苯丙胺)有关。我们希望能深入了解这种转变的分子机制,为将来的治疗打下基础。同时,我们也对开发一种非侵入性、低成本的方法来逆转这种转变非常感兴趣,这可能会给患者带来巨大的帮助。”
最后,研究人员还提到了一个有趣的发现:“许多由基因突变引起的自闭症,也表现出了和我们研究中相同的神经递质变化——抑制性GABA表达神经元数量减少,兴奋性谷氨酸表达神经元数量增加。这似乎意味着,无论是环境因素还是基因突变,它们可能都是通过同样的方式导致了自闭症的发生。”
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Via:百度图片
参考文献(点击滑动查看)
1.S.K. Godavarthi, H. Li, M. Pratelli, N.C. Spitzer, Embryonic exposure to environmental factors drives transmitter switching in the neonatal mouse cortex causing autistic-like adult behavior, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 121 (35) e2406928121,
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