西湖大学2025年首篇Nature：申恩志/吴建平团队首次揭示“RNA剪刀”的切割全过程

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

Argonaute 蛋白在进化过程中分成了两类——AGO 类和 PIWI 类。在大多数动物物种中，AGO 类蛋白在多种细胞类型中广泛表达，并调控正常的基因表达。相比之下，PIWI 类蛋白主要在配子发生过程中发挥作用，以抑制转座子并确保生殖能力。

AGO 类蛋白和 PIWI 类蛋白都利用核酸向导通过碱基配对来识别目标，这对于启动对目标的沉默至关重要，其通常是通过直接切割 RNA 分子（作为 RNA 剪刀）来实现的。AGO 类蛋白利用狭窄通道确保向导与靶标之间的紧密相互作用。相比之下，PIWI 蛋白具有更宽的通道，这可能允许在配对过程中出现错配，从而扩大了靶标沉默的能力。然而，PIWI 介导的靶标切割机制，目前还不清楚。

2025 年 1 月 15 日，西湖大学生命科学学院申恩志、吴建平等人在 Nature 期刊发表了题为：Structural insights into RNA cleavage by PIWI Argonaute 的研究论文。

该研究揭示了 PIWI 蛋白与 PIWI相互作用 RNA（piRNA）协同发挥切割靶标 RNA 作用结构基础和分子机制。

在这项最新研究中，研究团队证明，在与靶标结合后，PIWI 蛋白会经历从“开放”状态到“锁定”状态的构象变化，这有助于碱基配对并提高靶标切割效率。这种转变涉及结合通道的变窄以及 PIWI 相互作用 RNA-靶标双链向 MID - PIWI lobe 的重新定位，从而建立广泛的接触以稳定双链。

在这一构象转变过程中，研究团队还发现了一个中间状态的“逗号”构象，这种构象可能会招募 GTSF1，这是一种已知的辅助蛋白，能够增强 PIWI 的切割活性。GTSF1 通过连接 PIWI 结构域与 RNA 双链来促进向“锁定”状态的转变，从而加快对有效切割靶标至关重要的构象变化。

piRNA结合靶向RNA分子的动态变化过程

这些发现揭示了 PIWI-PIWI相互作用 RNA（piRNA）复合体在靶标 RNA 切割中的分子机制，为 PIWI 蛋白的动态构象变化如何协调辅助因子来保护配子发生提供了新见解。

西湖大学申恩志研究员、吴建平研究员为论文共同通讯作者，西湖大学李之清博士、博士生许祺奎、博士生仲憬、科研助理张艳、博士生张天翔、博士生应效泽为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08438-1

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