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西安交大李磊团队揭示衣康酸转运蛋白SLC13A3赋予癌症免疫治疗抗性的新机制

2025-01-16 11:20
上海
来源:澎湃新闻·澎湃号·湃客
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原创 生物世界 生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衣康酸(Itaconate)是一种新发现的源自三羧酸循环(TCA)的代谢物,由顺乌头酸脱羧酶(ACOD1)催化,主要由活化的巨噬细胞产生,并分泌到细胞外环境中,发挥复杂的生物活性。在肿瘤微环境中,衣康酸被浓缩并诱导免疫抑制反应。然而,衣康酸能否被肿瘤细胞摄取以及其作用机制在很大程度上仍不清楚。

2025 年 1 月 13 日,西安交通大学地第一附属医院李磊、哈佛大学医学院魏文毅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为:Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1 的研究论文【1】。

该研究发现 SLC13A3 是衣康酸的关键转运蛋白,并揭示了其通过对 PD-L1 的烷基化修饰提高其稳定性,从而导致免疫治疗耐药。而抑制 SLC13A3,可提高抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果,为克服免疫治疗耐药提供了新策略。

该研究发现,溶质载体家族成员 SLC13A3 是一种新型的衣康酸转运蛋白,负责将细胞外的衣康酸转运到细胞内,有助于多种细胞对衣康酸的摄取。该研究还发现,衣康酸的摄取与 SLC13A3 的表达呈正相关,并进一步证实肿瘤细胞是肿瘤微环境(TME)中主要的衣康酸 “消费者”。

此外,该研究还发现,衣康酸能够提高 PD-L1 蛋白水平,降低免疫刺激分子的表达,从而促进肿瘤的免疫逃逸。从机制上来说,衣康酸可使 PD-L1 蛋白的第 272 位的半胱氨酸残基发生烷基化修饰,从而拮抗 PD-L1 的泛素化和降解。在同源移植小鼠肿瘤模型中,抑制 SLC13A3 可增强抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果,并提高总体生存率。

总的来说,该研究揭示了衣康酸进入肿瘤细胞的新机制,并提出了通过抑制 SLC13A3 介导的衣康酸摄取来增强抗 CTLA-4 免疫治疗效果的新策略。

相关阅读:

2024年11月7日,密歇根大学邹伟平教授团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为:Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究论文【2】。

该研究发现,肿瘤中 SLC13A3 表达水平与免疫检查点阻断(ICB)疗效和患者生存相关。SLC13A3 是肿瘤中衣康酸的转运蛋白,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)来源的衣康酸赋予了肿瘤抵抗铁死亡和进展能力,而 SLC13A3 抑制剂增强肿瘤铁死亡并促进了 ICB 耐药性肿瘤的治疗效果。

论文链接:

1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7

2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2

原标题:《Cell子刊:西安交大李磊团队揭示衣康酸转运蛋白SLC13A3赋予癌症免疫治疗抗性的新机制》

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