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北京天坛医院团队揭示儿童小脑髓母细胞瘤复发播散新机制
原创 Cell Press CellPress细胞科学
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生命科学
life sciences
2025年1月13日,首都医科大学附属北京天坛医院姜涛/刘海龙/邱晓光/李春德教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文,题为“High cellular plasticity state of medulloblastoma local recurrence and distant dissemination”。该研究通过分析儿童小脑髓母细胞瘤多组学数据发现一群驱动肿瘤复发播散的高可塑性肿瘤细胞,系统描绘了肿瘤动态演进的细胞生物学特征,并结合体内体外功能实验揭示了针对复发播散病灶的潜在治疗靶点。
髓母细胞瘤(medulloblastoma)是儿童中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,是儿童癌症相关死亡的主要原因。根据分子病理学可分为WNT、SHH、Group_3 和 Group_4(或non-WNT/non-SHH)亚型。目前仍以手术结合放化疗为主要治疗方案,其中部分SHH及Group_3亚型预后最差,主要原因为复发播散。目前尚无针对复发髓母细胞瘤的标准治疗方案,治疗仍存在巨大挑战。
近日,该研究团队为了表征细胞的多样性及其相关分子遗传特征,综合分析了单细胞/单细胞核转录组测序(sc/snRNA-seq)、单细胞核ATAC测序(snATAC-seq)以及空间转录组学数据,识别出SHH和Group_3亚群中的不同细胞群体,并发现这些细胞群体在局部复发和远处播散病灶中的比例存在差异。局部复发病灶中肿瘤细胞的增殖活性较高,而转移性病灶则表现出较为明显的分化亚群。染色体变异分析揭示了髓母细胞瘤进展过程中不同的遗传亚克隆,如Group_3转移中的chr7q增益和chr11缺失。还在肿瘤进展过程中发现了一种具有高可塑性特征的肿瘤细胞亚群,且该亚群与细胞分裂潜力和染色质可及性增加相关,驱动了肿瘤复发和播散。在临床前模型中,抑制这群细胞相关标记物(如PTPRZ1)有效控制了髓母细胞瘤进展。这些研究结果增加了对复发髓母细胞瘤的细胞多样性、染色体变异及分子机制的认识,并为潜在的治疗策略提供了新见解。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请本文的研究团队进行了专访,请他们为大家进一步解读。
CellPress:
近年儿童小脑髓母细胞瘤的研究现状如何?
研究团队:
近年儿童小脑髓母细胞瘤的研究取得了显著进展,尤其在分子分型、遗传学特征、免疫治疗和精准医学等方面。随着基因组学的深入发展,髓母细胞瘤已经从组织学病理学时代迈向分子病理学时代,不同分子亚型遗传背景、患者预后及复发模式等具有一定程度差异。根据分子分型,在其中一部分患者已开始进行靶向治疗尝试,如以SMO抑制剂(维莫德吉、索尼德吉等)为代表的治疗方法,在SHH亚型患者中取得了一定效果。此外,新的靶向药物正在开发,针对染色体变异、特定信号通路和肿瘤微环境。另外,单细胞组学和空间组学的应用能够从三维层面深入探讨髓母细胞瘤的异质性。研究人员识别出肿瘤内局部复发和转移部位在细胞组成、增殖潜力和分化状态上的显著差异,为创新治疗策略提供了可能。相信随着研究的深入,髓母细胞瘤诊疗将更加规范化、个性化和智慧化,预后将进一步改善。
CellPress:
近年儿童小脑髓母细胞瘤治疗有何进展?
研究团队:
尽管手术联合放疗和化疗是髓母细胞瘤的标准治疗,但相关副作用仍然是一个重大挑战。因此,越来越多的临床试验开始探索将靶向治疗、免疫治疗和传统治疗方案等相结合的综合治疗策略。以更精准的分子分型为基础的治疗方案,已经成为髓母细胞瘤治疗的重要趋势。如免疫治疗逐渐显现出潜力,研究者们正在开发新型免疫治疗策略,如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等。这些策略在临床前模型中展示了一定效果,尤其是针对肿瘤微环境的调节和免疫逃逸机制的破解。
CellPress:
本项研究对指导儿童小脑髓母细胞瘤诊疗有哪些具体意义?
研究团队:
尽管近年髓母细胞瘤患者生存期有较大提升,但一线治疗目前仍必须依赖放疗和化疗,由于复杂的治疗耐受机制存在,复发后再延续原发肿瘤治疗方案总体效果较差。因此研究复发肿瘤进展机制、开发潜在靶点,有助于延长患者的生存期。研究表明,高可塑性亚群在肿瘤复发中的作用与细胞分裂潜力、染色质可及性密切相关,而针对标记物的靶向治疗,在临床前模型中显示了抑制肿瘤进展的可行性。多组学技术可以帮助我们精准识别不同亚型和亚群之间的细胞行为差异,更有效地评估不同亚型患者的治疗反应,预测疾病进展,甚至为不同复发类型的患者设计合适的靶向治疗策略,从而优化治疗效果并减少副作用。
本文的共同第一作者还包括首都医科大学附属北京儿童医院的王微副研究员,首都医科大学附属北京天坛医院的张静医生和深圳华大生命科学研究院的王子玮、韩洞明博士。本文的共同研究团队还包括美国Texas Children’s Hospital的Michael D. Taylor教授、Jiao Zhao教授,首都医科大学的田雨副教授,法国PSL大学居里研究所的Olivier Saulnier教授以及广州中医药大学的刘永强副研究员等。
CellPress细胞出版社
原标题:《北京天坛医院姜涛/刘海龙/邱晓光/李春德教授团队揭示儿童小脑髓母细胞瘤复发播散新机制 | Cell Press对话科学家》
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