Science丨阴阳殊途心各异，多巴胺路定情衷！王昌河团队揭示社交决策的神经编码机制

雄性和雌性小鼠均表现出偏好与雌性进行社交互动，但在面临通过不同感觉通路介导的生存威胁时，会转变为偏好与雄性互动。这些感觉通路包括嗅觉（通过使用应激源2,4,5-三甲基-3-噻唑啉（TMT）进行测试）、视觉（情境恐惧条件反射）和听觉（线索恐惧条件反射），这表明社会决策的综合编码是为了响应内在需求和外部环境因素。

基于此，2025年1月10日，西安交通大学王昌河教授研究团队在Science杂志发表了“Sexually dimorphic dopaminergic circuits determine sex preference”揭示了具有性别二态性的多巴胺能神经回路决定性别偏好。

作者通过c-Fos染色和光纤记录观察到，当面临生存压力时，腹侧被盖区多巴胺能神经元的兴奋与性偏好的转变之间存在很强的相关性。对VTADA神经元进行化学遗传学激活会促进对雄性的偏好，而抑制这些神经元则会阻断TMT对两性性偏好转变的影响，这证实了VTADA神经元在协调社会偏好转变中起着关键作用。VTADA神经回路中的性别二态性改变决定了在应对外部生存威胁时社会性别偏好的转变。雄性通过两条VTADA通路之间的竞争来编码其性偏好，这两条通路代表了内在需求与外部威胁之间的平衡。在正常情况下，VTADA向伏隔核（NAc）的投射占主导，以促进对雌性的偏好，而在面临生存威胁时，向内侧视前区（mPOA）的投射则介导对雄性的偏好。相比之下，雌性通过改变VTADA-NAc投射的放电模式来决定其性偏好。与雌性互动时，Ca²⁺瞬变更强且更快，这表明在雌性小鼠中，投射到NAc的VTADA神经元出现类似相位性动作电位（AP）放电。

图一 生存压力下社会性偏好的性别二态性变化

为了探究在生存威胁背景下，社会性别偏好是否会发生改变以及如何改变，作者开展了一项三箱社交互动实验，以评估在不存在或存在TMT情况下的性别偏好。TMT是一种强烈的应激性气味线索，与啮齿动物的生存威胁相关。雄性小鼠表现出对雌性小鼠的明显偏好，这符合交配和繁殖的内在需求。然而，在接触TMT应激源后，这种偏好发生了显著逆转，表现为与雌性小鼠互动的时间减少，而与雄性小鼠互动的时间增加。结果，雄性小鼠与雄性互动的时间占比从对照条件下的约34%增加到接触TMT时的约56%。与此同时，雄性小鼠对雌性 bedding的偏好，在TMT存在的情况下也发生了逆转。为了证实与雄性互动的增加是由于不同性别之间偏好的改变，而非在TMT条件下对雌性的厌恶，进行了类似的行为测试，比较对同种同伴与玩具小鼠的偏好。发现无论社交同伴的性别如何，雄性小鼠都对同种同伴表现出明显偏好，并且接触TMT应激源后这种偏好进一步增强。这一现象表明，环境背景对社会偏好有强烈影响，强调了社会性别偏好在响应内在需求和外部生存威胁时的动态特性。作者进行了一项与视觉和听觉线索相关的恐惧条件反射（FC）测试，并评估雄性小鼠的性别偏好。在预处理过程中无电击的对照条件下，雄性小鼠也表现出对雌性的社会偏好。相比之下，当处于视觉情境性FC条件下时，经过预处理的雄性小鼠会分配更多时间与雄性小鼠互动。类似地，在雄性动物中，在听觉线索FC测试中，对雌性小鼠的偏好也转变为对雄性的偏好。这些结果表明，雄性小鼠的社会性别偏好可以通过诸如嗅觉（TMT）、视觉（情境性FC）或听觉（线索性FC）等各种感觉通路，受到生存压力的调节。总体而言，这些结果表明在面临生存应激源时，雄性和雌性都会将其社会偏好转向与雄性互动。

图二 生存压力下多巴胺系统的性别差异性变化

社会性别偏好在大脑中何处编码，又是如何编码的呢？起源于腹侧被盖区（VTA）的中脑边缘多巴胺（DA）通路，既与社会互动相关，也与性动机有关。当个体体验到激励（包括积极和消极的）、奖励，或预期从社会交往中获得奖励时，该通路就会被激活。此外，在交配和攻击行为过程中，多巴胺释放呈现出性别二态性，这表明其在调节社会性别偏好方面可能发挥着潜在作用。因此，接下来通过使用c-Fos表达作为神经活动的生物标志物，探究中脑边缘多巴胺通路是否以及如何在功能上参与威胁诱导的对雄性偏好的转变。当暴露于TMT时，雄性和雌性小鼠都花费更多时间接近并与笼中的陌生雄性小鼠互动。同时，两性的VTA中表达c-Fos神经元数量大幅增加，这表明暴露于TMT时该区域的神经活动增强。免疫染色分析显示，大多数c-Fos阳性神经元与酪氨酸羟化酶（TH）共定位，TH是多巴胺能神经元的一种特异性分子标记物。这些发现表明，VTA中的多巴胺能神经元可能在雄性和雌性动物社交互动过程中对性别偏好的调节中发挥关键作用。在社交互动中暴露于TMT的雄性小鼠中，mPOA的c-Fos表达也显著增加，mPOA是VTADA神经元的下游脑区，与交配、亲代抚育以及防御和攻击行为有关。在其他多巴胺下游区域，如伏隔核（NAc）、内侧前额叶皮质（mPFC）或基底外侧杏仁核（BLA）中未观察到这种增加。相比之下，在社交活动中暴露于TMT的雌性动物中，c-Fos表达的增加仅在NAc中特异性观察到，而在mPOA、mPFC或BLA中未观察到。具体而言，增加的c-Fos染色主要位于NAc的核心区域，这些因暴露于TMT而产生的c-Fos表达模式的性别二态性变化表明，在生存威胁下，中脑边缘多巴胺通路可能在两性中以不同方式参与社会性别偏好的调节。

图三 VTADA神经元的兴奋促进两性对雄性的偏好

为了证实VTADA神经元在TMT威胁下对雄性偏好的关键作用，将TH-Cre和依赖Cre表达的hM3Dq病毒注射到雄性小鼠的腹侧被盖区。化学遗传学激活VTADA神经元增加了雄性小鼠与雄性同伴的社交时间，减少了与雌性同伴的社交时间，从而导致对雄性的社交偏好。与此一致的是，化学遗传学激活组在雄性小鼠的垫料处停留的时间更长，在雌性小鼠垫料处停留的时间更短。在雌性小鼠中，对VTADA神经元进行化学遗传学激活同样导致与雄性小鼠的社交互动增加，与雌性小鼠的互动显著减少，并且垫料偏好也类似。为了更特异性地对VTADA神经元进行基因操控，作者使用DAT-Cre转基因小鼠替代与TH-Cre病毒的共注射，进行了类似的实验。同样地，通过腹腔注射CNO对VTADA神经元进行化学遗传学激活，使得两性的社交偏好从雌性转变为雄性，而注射生理盐水则对社交偏好没有影响。同时，在存在TMT应激源的情况下，对雄性和雌性DAT-Cre小鼠的VTADA神经元进行化学遗传学抑制，消除了它们对雄性的偏好。总体而言，这些结果验证了VTADA神经元在介导两性社交偏好转变中的关键作用。

图四 VTADA-NAc投射的放电模式改变决定雌性的性别偏好

为什么 VTADA-NAc投射的过度活跃与雌性（在对照状态下）和雄性（在生存威胁下）的互动都呈正相关呢？因为VTADA神经元表现出两种主要的放电活动模式，包括持续的低频紧张性放电和高频相位性放电，每次爆发有三到五个尖峰。作者推测，相位性放电模式与紧张性放电模式之间的转变可能是导致雌性个体社会偏好转变的原因。为了验证这一假设，将由 TH 驱动的表达 GCaMP病毒注射到VTA中，并在NAc中植入光纤，以特异性记录该区域 VTADA投射的Ca²⁺信号。与雌性互动相关的Ca²⁺瞬变更强且动力学更快，这表明 VTADA 神经元出现短暂的高频或类似相位性动作电位放电。然而，在TMT存在的情况下，这些Ca²⁺瞬变的幅度和曲线下面积值大幅降低。相比之下，雄性互动与动力学慢得多的Ca²⁺信号相关，这反映了VTADA 神经元持续的低频或类似紧张性AP放电。暴露于TMT时，这些信号会增强。无论是否存在TMT，与雄性互动相关的Ca²⁺瞬变与雌性互动时相比，上升速率更小，半高宽持续时间更长。这些发现共同表明，NAc中VTADA终端的放电模式改变与雌性小鼠的社会性别偏好一致。基于这些结果，作者提出相位性放电促进对雌性的偏好，而TMT暴露带来的生存威胁通过抑制这些投射到NAc的VTADA 神经元的相位性放电并促进其紧张性放电，使行为转向对雄性的偏好。为了测试VTADA 神经元的放电模式是否是决定雌性个体性别偏好的决定性因素，将 TH-Cre 和依赖 Cre 表达ChR2的病毒载体共注射到VTA中，并在NAc中植入一对光纤。对雌性小鼠中 VTADA-NAc投射的相位性激活也促进了对雌性使用过的垫料的偏好。相反，接受紧张性刺激的小鼠与雄性相处的时间更多，与雌性相处的时间更少，在社会偏好测试中表现出对雄性的偏好增加。在垫料偏好测试中也观察到类似现象。这些结果证实，投射到NAc的VTADA 神经元的放电模式改变决定了雌性小鼠在社交互动中的性别偏好，在此过程中，相位性放电促进对雌性的偏好，而紧张性放电促进对雄性的偏好。总体而言，相位性放电倾向于促进雌性偏好，而顿性放电则倾向于促进雄性偏好。这一机制可能涉及不同类型的多巴胺受体及其下游神经元的响应特性。

总结

研究表明，在社交互动中，两性都表现出对雌性的偏好，但在生存威胁下会转变为对雄性的偏好，这表明社交决策存在适应性转变。然而，他们在社会偏好的神经编码方面采用了截然不同的模式。这项研究不仅确立了多巴胺传递在社交决策中的关键作用，明确了性别偏好背后的两性异形多巴胺回路机制，还为理解社会决策如何通过先天需求与外部生存威胁之间的平衡趋同决定，提供了一个概念框架。

文章来源：https://doi.org/10.1126/science.adq7001

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