Nat Commun丨过年不敢大吃大喝？GFRAL信号助代谢，年后减肥不发愁

生长分化因子15（GDF15）是一种在组织受到压力或损伤时表达并分泌的细胞因子。GDF15和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物通过脑干神经元发挥作用，这些神经元共表达其受体，即GFRAL和GLP1R，从而减少食物摄入并降低体重。然而，它们作为临床治疗手段的应用受到一定限制，因为这两种物质还会诱发类似恶心不适的行为，包括厌恶感。

基于此，2024年12月30日英国曼彻斯特大学Simon M. Luckman研究团队在Nature communications杂志发表了“Brainstem BDNF neurons are downstream of GFRAL/GLP1R signalling”揭示了脑干中的BDNF神经元处于GFRAL/GLP1R信号传导的下游。

在此，作者在小鼠实验中发现了GFRAL/GLP1R神经元下游的另一条通路，该通路涉及孤束核中一群独特的脑源性神经营养因子（BDNF）细胞。因此，BDNFmNTS神经元对于GDF15和GLP1R激动剂Exendin-4的减重作用至关重要。此外，急性激活BDNFmNTS神经元足以减少食物摄入、促进脂肪酸氧化，这可能为长期减重提供一条途径。这些BDNF神经元响应来自GFRAL和GLP1R的信号，参与调控一系列生理功能，如能量平衡、食物摄入和代谢调节。这一发现强调了脑干中复杂的神经网络在整合多种外周信号以调节机体稳态方面的重要性。

图一 GFRAL神经元脑干定位

作者发现GFRAL神经元主要局限于脑干中的极后区（AP）和孤束核（NTS），在其他脑区没有明显表达。研究人员通过同源重组技术，在胚胎干细胞中生成一种转基因小鼠，该小鼠在GFRAL基因启动子控制下表达IRES-Cre重组酶。进一步的研究表明，外源性GDF15激活了AP和NTS中的GFRALCre:ChR2-eYFP细胞，证明这些神经元对GDF15敏感。大多数GFRAL神经元含有囊泡谷氨酸转运体和CCK，暗示它们可能与突触后目标神经元形成兴奋性连接。使用逆行追踪剂实验显示，AP和mNTS之间存在局部连接，并且一些mNTS神经元可能响应来自更高阶脑区（如elPBN, PVH, CeA或BSTov）的输入。GDF15 激活了mNTS中一群未识别的、GFRAL阴性的神经元，这些神经元直接投射到下丘脑室旁核（PVH），可能是GFRAL神经元的下游靶点。综上所述，GFRAL神经元集中在脑干特定区域，并在外源性GDF15刺激下被激活，参与了从脑干到下丘脑的信号传导路径，为进一步理解 GDF15 在生理和病理条件下的作用提供了重要线索。

图二 GFRAL神经元的有效激活会引发类似恶心不适的行为

给予外源性GDF15会导致厌食和条件性味觉厌恶（CTA）。然而，目前尚不清楚这两种现象是否可以分离。同样，高浓度的外源性GDF15会减缓胃排空，这将间接影响食物摄入。为了探究外源性GDF15引发的厌食和条件性味觉厌恶是否可分离，以及高浓度外源性GDF15减少胃排空间接影响食物摄入的相关机制。将GFRAL Cre小鼠与刺激性设计受体小鼠杂交，对成年后代采用交叉设计，分别给予生理盐水或CNO处理。激活 GFRALCre:hM3Dq-mCherry神经元不仅诱导GFRALAP/NTS神经元及NTS中非GFRAL神经元的FOS表达，还在多个脑区非GFRAL神经元中诱导FOS表达，类似外源性GDF15给药后的模式。同时，化学遗传学激活该神经元强烈抑制正常夜间食物摄入，持续数小时，导致体重和胃排空显著降低，小鼠出现明显病态行为及CTA，表明GFRAL神经元激活会引发回避行为。白天选择性激活GFRAL神经元对产热有短暂影响（降低能量消耗和体温），对营养利用有更持久影响（降低呼吸交换率RER），动物转为代谢脂肪而非碳水化合物，脂肪氧化衍生值显著增加。重复急性激活无食物小鼠的 GFRAL神经元实验表明，GFRAL神经元激活诱导的脂肪酸氧化增加并非完全继发于能量摄入减少，但胃排空减少可能影响营养物质进入血液，加剧RER反应，虽难以完全分离RER变化与营养可用性降低的关系，但禁食或GDF15作用下RER下降可能激活相似神经机制。

图三 急性激活BDNFmNTS神经元足以减少食物摄入量和降低呼吸交换率

为了确定它们是否足以减少食物摄入和降低呼吸交换率，作者用Cre依赖的AAV-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry对双侧的BDNFmNTS进行转导。使用低剂量的CNO通过化学遗传学刺激BDNFCre:NTS - hM3Dq神经元，显著降低了体重、食物摄入量和RER。有趣的是，尽管RER大幅降低，但这种刺激对能量消耗或体温总体上没有影响。因此，尽管体重有所下降，但这些结果表明脂肪酸氧化可能独立于能量消耗和/或产热的变化而发生。然而，更强激活BDNFmNTS神经元，会对RER产生越来越大的影响，同时也会降低能量消耗和体温，就好像小鼠正在进入一种蛰伏状态。

总结

研究旨在探究脑干BDNF神经元在GFRAL/GLP1R信号传导下游的作用。通过构建转基因小鼠，发现GFRAL神经元主要位于脑干特定区域，激活它们会引发类似恶心不适行为、影响进食及代谢。同时，激活BDNFmNTS神经元能减少食物摄入与RER，且不同激活强度对RER、能量消耗和体温有不同影响，表明BDNFmNTS神经元在GFRAL/GLP1R信号下游可能独立调节脂肪酸氧化及体重等生理过程。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54367-y

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