不可忽略的儿童肿瘤遗传咨询

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3岁8个月小女孩，因发热和血常规异常进行骨髓穿刺术后，经过MICM系统检查发现有30%骨髓原始幼稚细胞（图A），FAB分型为急性髓系白血病（AML）M4亚型（急性粒单核细胞白血病），流式免疫分型检查显示30.5%幼稚细胞，主要表达抗原为CD123、HLA-DR、CD117、CD38、CD33及CD133，弱表达CD34，而无淋巴细胞标记物表达。基因检测发现CEPBA基因N端变异CEPBA c.107_113dup（图B）。由于先证者是IV.1，三岁8个月大的小女孩，我们对其家系进行了遗传咨询：明确到其父亲（Ⅲ.1）在13岁8个月时候被诊断为AML（FAB-M2亚型），治疗后缓解并治愈；其祖母（Ⅱ.2）在36岁时也被诊断为AML（FAB-M2亚型），但已经去世（图C）。经过对其父亲进行CEBPA测序发现与先证者有同样的CEBPA N端变异。追溯曾祖父祖母（Ⅰ-1和Ⅰ-2）的身体情况，该患儿的祖父表示曾听说曾祖母（Ⅰ-2）有过贫血和出血情况，尽管具体情况不详。综合分析：CEPBA c.107_113dup变异符合胚系基因变异的解释，我们猜测患病小女孩（先证者）的祖母于36岁（FAB-M2亚型）和曾祖母（Ⅰ-2）的贫血和出血病史也很可能与同样的CEPBA变异有关，其遗传方式是常染色体显性遗传。

尽管我们无法确认该家系中的祖母和曾祖母的基因信息，但是，从遗传学分析，本案例是一个典型的CEBPA变异相关家族性AML的家庭。该家系中CEBPA变异相关家族性急性髓细胞性白血病的胚系基因变异主要位于CEBPA的N端，外显率近乎完全。CEBPA变异相关家族性AML患者具有发病年龄小和治疗效果理想的特点，但具有晚期AML复发的高风险。这样的一个典型家系AML，很清晰地告诉我们要注意进行儿童肿瘤遗传易感性咨询与跟踪，这样才能更好地从自身守护健康。

2016年版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）淋巴造血组织肿瘤疾病分类的新修订版中首次将遗传易感性髓系肿瘤归类为一个独立诊断类别。除了我们分享的CEBPA变异相关家族性AML，与血液系统肿瘤发生相关的髓系肿瘤综合征还包括唐氏综合征、Bloom综合征、范科尼贫血症、共济失调毛细血管扩张症、先天性角化不全、Shwachman-Diamond 综合征、严重先天性中性粒细胞减少症、李-佛美尼综合症、鲁南综合征、MonoMac综合征、Emberger综合征等等（见下表）。

那么出现了这种情况，我们需要注意什么呢？

一、由于出现临床症状前与正常人并无异处，因而大多数人会疏忽检查。因此，建议如果在家庭中肿瘤遗传咨询筛查出来有遗传肿瘤变异的，携带者须定期随访，从而早期发现问题，早期干预。

二、一旦发现造血系统出现异常或其他疑似临床症状，应及时到专科医院，在专业医疗工作者的系统评估下进行针对性诊治。譬如少部分被误诊为免疫性血小板减少症（ITP）的患者，使用糖皮质激素、丙球或者脾切除进行治疗，但是都没有效果。这种情况在基因筛查就可能发现携带RUNX1、ETV6、ANKRD26等遗传变异。再譬如，年轻时出现低增生骨髓临床表现的，成年逐渐发展为骨髓增生异常综合征的，这些情况通常都是有遗传性骨髓衰竭的。免疫抑制疗法对这群病人非但无效，甚至可能是有害的，潜在增加并发症的风险或者肿瘤风险。

尽管异基因造血干细胞移植是唯一确定的可能根治遗传易感性髓系肿瘤的方法。然而，在为患者寻找异基因造血干细胞移植供体时，应注意避免回输携带相同遗传基因变异的同胞供体干细胞。

三、生育咨询与孕产前遗传学诊断

在发现遗传性髓系肿瘤易感变异的家系中，一旦家庭决定准备再次孕育新生命的时候，强烈建议选择产前诊断和辅助生殖技术，细致分析家族史和紧密结合家族成员临床表型，进行人工辅助达到优生优育效果。

（图片源于网络）

供稿：上海市医学会儿科专科分会

作者：张 辉 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

审核：王 艺 上海市医学会儿科专科分会主任委员

袁晓军 上海市医学会儿科专科分会委员兼秘书、血液肿瘤学组组长

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