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上海交大张书宇Chem Catal：通过有机催化实现高效手性氧吲哚合成，助力CyK染料研发

2024-12-26 11:15

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

物质科学

Physical science

近日，上海交通大学张书宇课题组在Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem Catalysis上发表题为“Organocatalytic asymmetric tandem reaction for the enantioselective synthesis of chiral oxindoles to construct CyK dyes”的研究论文。研究建立了一种高效方法用于构建含有CF3-季碳手性3,3-二取代氧吲哚，表现出优异的对映选择性和良好的官能团兼容性。

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氟元素在药物化学中占据着举足轻重的地位，其广泛应用源于其在有机分子中所展现出的独特且优异的特性。这些特性包括增强的酶稳定性、优异的氢键能力，以及由C–F键的高强度和极性所赋予的卓越药代动力学特性。含有3-F或3-CF3立体中心碳的3,3-二取代氧吲哚是许多生物活性分子的核心结构。尽管目前已有多种不对称催化反应被开发用于3,3-二取代氧吲哚的对映选择性合成，但这些方法往往依赖于已有的氧吲哚框架，并且需要经过繁琐的多步底物制备过程。这不仅限制了底物的多样性和获取范围，还显著削弱了产品的可扩展性和工业应用潜力。

基于该课题组在2-萘胺和吲哚的区域和对映选择性官能化合成方法开发方面的持续研究兴趣，以及在构建三氟甲基化季碳中心方面的经验，在此背景下，张书宇课题组提出了一种创新且高效的合成策略，通过手性磷酸（CPA）催化N-芳基-2-萘胺与三氟丙酮酸乙酯的[3 + 2]环化反应，直接实现了3-CF3-2-氧吲哚的对映选择性合成。这种催化模式的关键特征包括通过π-π相互作用和协同的双氢键控制来实现高对映选择性。此外，原位红外光谱和密度泛函理论（DFT）计算表明，由于反应中间体的能量势垒较低，使用CPA催化的反应比背景反应显著加快，从而克服了背景反应的影响。

正如该课题组构建的苯并[e]吲哚可以作为重要的荧光染料，是荧光探针Indocyanine Green (ICG)和Cy-Ketones (CyK) 分子框架的核心组成部分。这些探针已表现出显著的效能，并已成功应用于活细胞成像和小动物体内成像。然而，荧光分子中的取代基可以显著影响其荧光特性，包括取代基的种类及其位置。考虑到这种荧光骨架的重要性，该创新合成策略使得合成多样化的手性3-三氟甲基化苯并[e]吲哚成为可能。随后，通过利用不同的酮类分子作为连接体，我们合成了多种CyK荧光分子类似物。这些类似物表现出不同的荧光特性和圆偏振光致发光（CPL）特性，从而扩展了它们潜在应用的范围。

考虑到氢键供体类有机催化剂在不对称转化中的显著优势，作者使用手性磷酸（CPA）催化剂应用于N-苯基-2-萘胺（1a）与三氟乙酰丙酮乙酯（2a）C-H/N-H环化反应的立体化学控制。正如预期的那样，使用BINOL衍生的CPA A1作为催化剂，目标环化产物3a被获得。受到这一结果的启发，进一步评估了BINOL衍生的CPA（A2-A4）和SPINOL衍生的CPA B。其中，空间位阻较大的9-蒽基取代的BINOL衍生CPA A3提供了最佳结果，达到了74%的ee值和95%的分离产率。此外，使用双（噁唑啉）配体与Cu(OTf)₂的催化体系仅得到了消旋化产物。随后，筛选了不同的溶剂和温度，其中甲苯在-50 °C下表现最佳，获得了75%的产率和93%的ee值。最终反应条件的优化表明，添加MgSO₄可显著提高产率，同时保持了良好的对映选择性（93% yield, 93% ee）。

在最优反应条件下，作者考察了苯胺衍生物的底物适用范围。具有芳基或苄基取代的 2-萘胺底物均能生成相应的环化产物（3a 和 3b），并具有较高的产率和对映选择性。值得注意的是，各种烷基链（如丁基、烯丙基和环己基）作为 2-萘胺在氮原子上的取代基均能兼容反应条件（3c–3f）。随后，作者对N-苯基-2-萘胺底物的苯环对位不同取代基进行了筛选。甲基、甲氧基、氟原子甚至羟基等取代基均能生成相应的产物并具有优异的产率和对映选择性（3g–3k）。然而，当甲基引入到底物萘环的C3位时，仅观察到 C1 官能化产物 3r。这可能是由于位阻影响了环化过程所致。此外，还考察了二苯胺类底物在当前反应条件下的适用性。反应同样能够顺利进行，产率与之前相当，但对映选择性略有下降（3s 和 3t）。鉴于氮原子上苄基取代基易于脱除，将底物范围扩展N-苄基-2-萘胺类衍生物。在萘环的不同位置引入甲基或溴等取代基，均能够生成所需的产物，且具有优异的产率和对映选择性（3u–3x）。

作者应用在线红外研究了该反应的动力学信息。通过监测1a 和 2a 在有无催化剂条件下的反应速率，记录 1168 cm⁻⊃1; 和 1193 cm⁻⊃1; 的吸光度（分别为 2a 中酯基和 3a 中羟基的特征峰）。原始数据使用产物在 1193 cm⁻⊃1; 处的特征峰强度作为纵坐标。通过对原始数据进行归一化，得到产物浓度随时间变化的曲线。首先，在相同条件下研究了背景反应和对映选择性反应的反应速率。结果表明，手性反应的反应速率显著高于背景反应（通过计算曲线的前两个点的斜率，得到 kCPA/kNoCPA = 1.58）。因此，作者推断 CPA 与底物之间存在双氢键相互作用。双氢键催化模型能够在强背景反应存在的情况下，更有效地调控反应速率。

为了更好地阐明 CPA 的作用，计算结果表明，加入 CPA 后的过渡态能垒为 10.7 kcal/mol，较未加入 CPA 时降低了 18.7 kcal/mol。此外，B 与 B’ 之间的吉布斯自由能差为 14.8 kcal/mol，表明 CPA 的加入能够抑制背景反应（蓝色路径）。通过计算和原位红外实验结果，已证实 CPA 催化体系能够有效抑制背景反应，并控制反应的对映选择性。

综上所述，张书宇课题组建立了一种高效方法用于构建含有CF3-季碳手性3,3-二取代氧吲哚，表现出优异的对映选择性和良好的官能团兼容性。此外，设计、合成并表征了三氟甲基化的CyK染料，揭示了它们作为手性识别和环境传感应用的多功能荧光框架的潜力，该系列染料的生物活性和体内成像研究仍在进行中。