限制热量抗衰老，原来是通过这个代谢物

原创 生姜姜 一节生姜

在“修仙”抗衰的道路上，总有一些令人心动不已的妙法，然而一旦要付诸实践，却又让人难以持之以恒。

比如说限制热量摄入的饮食方式，也就是常说的管住嘴。

食色性也。通过改变人性来延长寿命并非易事，因为许多人认为生活的乐趣在于享受美食，若连这一点都无法满足，那么生活的意义又何在呢？

限制热量摄入也能减肥。为了迅速实现减肥目标，当前科技已发展到能够利用药物手段来抑制食欲的程度。

因此，如果限制热量摄入确实对抗衰老有益，那么是否存在一种方法，无需依赖严格的自律来控制饮食，而是可以通过药物手段来实现这一目的呢？

厦门大学林圣彩院士团队，从参与热量限制实验的小鼠血清中发现了一个关键的分子——石胆酸，并在实验动物中验证了石胆酸延缓衰老、延长寿命的作用。这个研究结果12月18日发表在《自然》杂志上。[1]

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热量限制能抗衰的证据

限制卡路里能抗衰，这并不是坊间的传说，而是有一些实验证据的。

动物实验的启示

许多动物实验为限制卡路里饮食与延长寿命的关系提供了重要线索。早在 1935 年，科学家Clive McCay 就进行了一项实验，将断奶两周后的小白鼠分为两组，一组小白鼠能够尽情地摄食，而另一组摄入的卡路里受到限制。结果来自第二组的白鼠比第一组活得更长[2]。后续多种生物的实验都呈现相同的结果，这不可避免地让人们推测，同一结果也许适用于人类。

从1989 年开始，美国威斯康星大学的科学家使用恒河猴进行了为期25 年的研究，总共使用了76只猴子，在猴子长到7-14岁之后（相当于人类的21-40岁），分成两组，对照组可以随意进食，而卡路里限制组则严格控制饮食，每天的热量摄入减少30%。结果，与卡路里限制组相比，对照组的猴子生病和死亡的风险都增加了3倍。排除掉与衰老无关的死亡事件，卡路里限制可以将恒河猴的预期寿命提高10.7%，从对照组的25.68岁提高到实验组的28.42岁。[3]

当然，也不是所有的动物实验都能显示出热量限制的效果，比如美国国立衰老研究所于2012年发表的一份研究结果表明，使用120只猴子进行实验后发现，卡路里限制对衰老并没有明显的影响。但是有学者对其结果仔细分析后发现，在这份2012年发表的研究只能够，猴子是按照比较严格的饮食来喂养，所以即便是对照组的猴子，其实已经对热量摄入有所限制了。所以，学者认为，那个实验的结果不好，不是限制热量没有效果，而是对照组没选好。

人体研究进展

对减少摄入热量的人进行的一项研究发现了迄今最有力的证据，表明这种热量摄入限制可以减缓人的新陈代谢。这一结果让人们期待低热量的生活方式或模仿饮食受限的生物效应的疗法能够延长老年人的健康状态，甚至延长寿命。

在CALERIE长期跟踪项目中，对218名参与者进行了为期两年的热量饮食限制和身体、心理状态的全面监测。研究结果显示，参与者普遍减轻了体重，血糖、血脂和血压水平均有所改善，激素水平趋于稳定，情绪状态也更加平稳。

尽管受限于研究时长，CALERIE研究目前尚未能提供数据直接证明热量饮食限制能够延长参与者的寿命，但研究已明确显示，热量饮食限制能够显著降低多种与衰老相关的生物标志物浓度，并减少与衰老相关的基因表达，为热量饮食限制在延缓衰老方面的潜力提供了有力证据[4]。

目前关于限制热量饮食对人类寿命延长的临床证据还相对有限。人体的生理机制比动物更为复杂，且人类的生活方式、环境因素等对寿命的影响也非常大。同时，长期严格地限制卡路里摄入在实际操作中也面临诸多困难，例如可能导致营养不良、影响生活质量等问题。

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能不能不限制热量，而通过药物来达到效果？

CALERIE研究也暴露了“热量控制”的依从性问题。虽然该研究的目标是将参试者的摄入热量减少25%，但是实际减少的量只有12%，是预设指标的一半。

所以，如果通过热量控制来抗衰失败了，失败的原因很可能是人类对于食物那份打心眼里的热爱。

面对这份热爱，如果能找到控制热量在人体内打开的抗衰分子开关，绕过食物这一关，直接打开开关，是否可能获得抗衰的效果呢？。

厦门大学林圣彩院士团队的研究，就是发现了热量限制饮食后出现的关键的代谢物分子——石胆酸，并在实验动物中验证了石胆酸延缓衰老、延长寿命的作用。[1]

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石胆酸的分子机制？

热量限制之后，血液中的代谢物分子石胆酸浓度上升。研究者发现，石胆酸与受体蛋白TULP3结合，继而激活SIRT1。

图：研究者排查了157个与SIRT1相结合的蛋白，发现当TULP3缺失时，石胆酸就失效了（图片来自文献1）

激活的SIRT1，可以将一个酶（v-ATPase）去乙酰化，从而启动溶酶体途径并激活AMPK。

图：SIRT1即Sirtuin 1, 是一个NAD依赖性去乙酰化酶。石胆酸增加了SIRT1的活性。

在这条信号通路中，SIRT1、AMPK都是已知的跟抗衰有关的分子，林圣彩院士团队的发现，重点是找到石胆酸与这条抗衰机制之间的关系。

AMPK可以被认为是细胞控制能量代谢的“开关”。在能量不足的时候，如低葡萄糖水平时，AMPK就会被激活，帮助细胞恢复能量平衡。在人体运动的过程中，因为会大量消耗能量，AMPK也会被激活。

AMPK激活的结果，其一是增强能量生成，这通过增加脂肪酸氧化和提高线粒体功能来实现；其二是关闭存储能量的途径，比如脂肪生成。这第二个结果，其实是运动和限制热量所带来的福利：瘦身。

与衰老相关的是，AMPK的激活促进了线粒体数量和质量的提升，同时也减少了炎症和氧化损伤。这就是热量限制能抗衰老的原因。

所以，如果说AMPK是细胞内抗衰的开关，那么石胆酸就是一把钥匙，通过TULP3- SIRTs这条信号通路的机制，打开了AMPK这个开关。

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石胆酸能否直接取代限制热量，达到抗衰的效果？

为了回答这个问题，研究者使用线虫、果蝇和老鼠进行了实验。实验表明，石胆酸能够延长它们的寿命，同时改善健康状况。

在线虫实验中，研究人员发现，石胆酸能够显著延长其寿命，同时增强其抗氧化和抗应激能力。与对照组相比，石胆酸处理后的线虫在面对氧化应激和饥饿时表现出更高的生存率。基因敲除实验进一步表明，石胆酸的抗衰效果依赖于线虫中TULP3类似蛋白，如果这个蛋白不存在，石胆酸的效果也就不存在了。

在果蝇实验中，石胆酸处理过的果蝇寿命显著延长了，同时健康状况也得到了提升，包括更强的飞行能力和更长的运动时间。同样，果蝇中石胆酸的效果，也依赖于TULP3类似蛋白的存在。

在小鼠实验中，石胆酸能够显著改善老年小鼠的肌肉功能，包括提高肌肉力量和运动耐力。同时，这些小鼠的线粒体数量和功能得到了显著提升，肌肉内NAD+水平也显著升高。如果将肌肉中TULP3或AMPK敲除，石胆酸的益处就完全消失了。

总结一下，目前从理论上来看，石胆酸完全可以取代能量限制，成为一个抗衰的关键分子。

图：石胆酸机制示意图（图片来自文献1）

但是，石胆酸是否可以成为一款抗衰的药物，成为人类长寿的秘密武器？这还需要进一步的临床验证。

虽然距离实际应用仍有一段距离，但是这一发现为抗衰老研究开辟了新的方向。

参考文献：

Qu, Q., et al., Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024.

McCay, C. M.; Crowell, Mary F. Prolonging the Life Span. The Scientific Monthly, 1934, Volume 39, Issue 5, pp. 405-414.

Colman, R.J., et al., Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun, 2014. 5: p. 3557.

Aversa, Z., et al., Calorie restriction reduces biomarkers of cellular senescence in humans. Aging Cell, 2024. 23(2): p. e14038.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅供参考，了解临床研究进展，不可作为医疗建议。癌症治疗，谨遵医嘱。）

原标题：《修仙第7篇：限制热量抗衰老，原来是通过这个代谢物！》

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