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CRMed：刘卓炜团队构建转移性睾丸癌化疗后腹膜后残留病灶病理结局的多模态预测模型

2024-12-17 11:19

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

2024年12月12日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文，题为 “A Predictive System Comprising Serum MicroRNAs and Radiomics for Residual Retroperitoneal Masses in Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumors”。该研究基于睾丸非精原细胞瘤患者化疗后的增强CT影像，结合睾丸癌新型血液标志物miR-371a-3p和miR-375-5p，构建多分类的机器学习模型，实现了转移性睾丸非精原细胞瘤化疗后腹膜后残留病灶病理结局的精准预测，为转移性睾丸癌患者提供精准治疗策略。中山大学肿瘤防治中心泌尿外科刘卓炜教授、马梓坤医师为本文共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心泌尿外科李向东副主任医师、丁仁杰博士、刘振华主治医师为共同第一作者。

睾丸癌高发年龄段为婴幼儿和青壮年，早期和中期睾丸癌的生存率已超过90%；转移性睾丸癌患者经过综合治疗后，约70%的患者亦能长期生存；因此提高治疗的安全性和减少治疗毒副作用，成为当前睾丸癌诊疗的另一核心关注点。刘卓炜教授团队持续聚焦于睾丸癌精准诊疗，既往成果包括：对局限性睾丸肿瘤患者，建立保留睾丸手术的解剖学量化评分工具，并进行多中心验证；提出临床I期睾丸非精原细胞瘤（nonseminomatous germ cell tumor，NSGCT）患者的复发风险分层，制定相应的减毒治疗策略；对高风险患者采用改良微创腹膜后淋巴结清扫术，减少手术并发症等。

睾丸NSGCT患者发生腹膜后淋巴结转移，常规进行以顺铂为基础的化疗；化疗3-4程后，若增强CT显示腹膜后淋巴结肿块的长径大于1 cm，且患者血清肿瘤标志物稳定，指南推荐行（化疗后）腹膜后淋巴结清扫术（post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection，pcRPLND）。这项手术具有较高的挑战性，既往手术并发症风险较高。刘卓炜团队对传统RPLND术式进行改良，并在国内率先开展机器人辅助pcRPLND。睾丸NSGCT腹膜后转移病灶接受化疗后的病理结局可分为三大类：坏死/纤维化组织、畸胎瘤、其他生殖细胞肿瘤（卵黄囊瘤、胚胎癌、精原细胞瘤等）。其中50%的患者病理为坏死或纤维化组织，手术时机有待后续研究；40%患者为畸胎瘤，手术切除后无需化疗；剩余10%的有活性其他生殖细胞肿瘤患者，手术切除后辅助化疗。鉴于以顺铂为基础的化疗可能引发严重远期并发症，如肾功能损害、听力丧失、精子发生障碍、继发性肿瘤、心血管毒性及神经毒性等，在化疗过程中精准诊断残余病灶为畸胎瘤，能够减少患者的药物暴露并及时手术。目前，传统的CT影像和肿瘤标志物无法精确预测化疗后残留病灶的病理结局；为避免过度治疗并优化手术时机，亟需更加精确的预测模型，以便更好地识别哪些患者能够从多程化疗和pcRPLND治疗中获益。

中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授团队共收集了139例转移性NSGCT患者pcRPLND术前增强CT影像资料和血标本，将这些病例分为训练集、验证集和测试集。通过高通量提取CT影像特征，利用机器学习方法构建多分类影像组学模型。同时，通过检测术前血清中microRNA，确定了预测残留病灶为畸胎瘤或其他生殖细胞肿瘤的特异性标志物，并结合影像组学特征构建多模态预测模型。该预测模型可在术前准确预测化疗后腹膜后残留灶为坏死/纤维化组织、畸胎瘤或其他生殖细胞肿瘤；在验证集中宏平均受试者工作特征曲线下面积（AUC）可达0.96，测试集中宏平均AUC为0.91。该团队基于以上模型建立了在线预测网站，为转移性NSGCT患者选择个性化治疗提供了一个很有前途的工具。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请刘卓炜教授进行了专访,请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

近年来，睾丸癌的诊疗和研究现状如何？

刘卓炜教授：

睾丸癌常见于婴幼儿和青壮年，是15至35岁男性中最常见的恶性实体肿瘤，这一年龄段通常是个人职业发展和组建家庭的关键时期；睾丸癌的诊断和治疗不仅会对患者生育能力和心理健康产生持久影响，还对其家庭带来情感和经济上的双重压力。因此，研究睾丸癌的精准诊断并优化治疗策略，有助于推动个性化治疗、避免过度治疗，帮助患者尽快回归健康生活。肿瘤分期决定睾丸癌的治疗模式，对于早期睾丸癌，我们团队在风险分层和保留器官适应症方面做了一些探索，也取得一定成果。转移性睾丸非精原生殖细胞瘤（NSGCT）患者通常需要接受3至4疗程铂类为基础的化疗；化疗后残存病灶直径大于1cm的患者，要进行腹膜后淋巴结清扫术。大量研究证实，清扫术后约50%的患者术后病理检查为化疗后的坏死或纤维化组织，另外约40%的患者则残留对化疗不敏感的纯畸胎瘤，仅10%的患者病理结局为可见存活其他生殖细胞肿瘤。如何减少不必要的化疗和手术？这就需要一个精准的诊断模型。目前有关转移性NSGCT化疗后残存病灶病理预测的研究中，预测模型全部基于单一模态，而且很难区分畸胎瘤。因此，亟需通过多模态联合的预测方法，开发新型肿瘤标志物，以建立更具临床价值的预测模型，从而为转移性NSGCT患者提供更加精准的个性化治疗方案。

CellPress：

本研究中的血清miRNA检验在睾丸癌诊治领域的前景如何？

刘卓炜教授：

miRNAs已被证明在肿瘤的多种生物学过程中发挥重要作用。近年研究发现miR-371a-3p（miR371）与早期睾丸癌的疾病进展密切相关，并具有预测复发和转移的潜力。然而，关于miR371在转移性睾丸癌中的应用仍需更多的临床研究验证。此外，miR371仅在存活恶性生殖细胞肿瘤中高度表达，无法区分畸胎瘤与坏死/纤维化组织。为解决这一问题，我们研究了血清中miR-375-5p（miR375）在检测畸胎瘤中的潜力，结果表明，联合应用miR371和miR375能够有效提升原有影像组学模型的预测效能。我们相信本研究将有力推动miRNA在转移性睾丸癌患者精准诊疗中的应用。

CellPress：

目前的睾丸癌研究还有哪些值得探讨的方向？

刘卓炜教授：

其一是睾丸小肿瘤保留器官的适应症探索。对于青年男性患者来说，传统的“一刀切”手术可能对其自尊心和家庭组建产生深远的心理和社会影响。因此，在进一步的临床研究中，探索哪些睾丸小肿瘤患者适合进行睾丸保留手术具有重要意义。通过严格筛选符合条件的患者实施保留睾丸手术，有助于保护患者的生殖功能，秉持以人为本的理念，为患者提供更加个性化的治疗选择。其二是针对难治性睾丸癌的新型药物研发。难治性睾丸癌，指的是那些对常规化疗（如BEP方案）反应不佳或治疗后复发的患者，尽管高剂量化疗、干细胞移植等还有部分治疗效果，但死亡率显著增高。另外睾丸癌组织病理学构成复杂，难治性睾丸癌的新型靶向性药物有待创新。其三是对于长期生存睾丸癌患者生活质量的关注。除了提升生存率，治疗过程中的副作用管理尤为关键，特别是化疗相关的心血管并发症、第二肿瘤以及神经系统损伤等，这些都可能影响患者的身心健康。近年来，心理支持、康复治疗以及生育保留等措施逐渐被纳入治疗方案，以期在延长患者生存期的同时，最大限度减少对其自身和家庭生活质量的影响。

论文作者介绍

刘卓炜

教授

通讯作者：刘卓炜教授一直致力于泌尿男性生殖系肿瘤的临床诊治研究和疾病科普宣讲，多项学术成果发表于国际知名期刊，如Cancer cell，Nature communications，Nature Chemical Biology，Advanced Science(2)，Cell Reports Medicine(2)等，发现膀胱癌中新的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）亚群及作用方式，发表于Cancer Cell,，Nature Review Urology点评推荐；获得Cell Press 2022年论文奖（全国共5项）。担任中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长，国家区域医疗中心甘肃医院执行院长；二级教授、一级主任医师、尿路上皮癌单病种首席专家。广东省医疗系统先进个人（2023年），中国医院先锋管理奖，广东省“杰出青年医学人才”。中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员、中国医药教育协会医用机器人发展促进会副主任委员、亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）临床研究委员会委员、广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会主任委员、广东省医学会泌尿外科分会副主任委员、广东省医学会机器人外科学分会候任主任委员等。

马梓坤

医师/助理研究员

通讯作者：马梓坤，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科医师、助理研究员，中国研究型医院学会泌尿外科学专委会青年委员。主要从事于“肿瘤免疫响应与治疗抵抗”的基础与转化研究，以第一/通讯作者（含共同）在Cancer Cell, Nature Communications, Cell Reports Medicine, Cell Reports等期刊发表研究论文，主持/参与多个国家自然科学基金项目。

李向东

副主任医师

第一作者：李向东，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科副主任医师、硕士研究生导师。擅长膀胱癌，睾丸癌，肾盂输尿管癌和儿童肿瘤的外科治疗。学术任职广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会委员，广东省医学会泌尿外科分会青年委员，广州市医师协会小儿外科分会常务委员。主持国家自然基金面上项目、国家自然基金青年项目和广州市科技项目等多项课题。以第一/共同第一作者在Cancer Cell、Cell Reports Medicine、Oncogene等学术期刊发表研究论文。