游离DNA：解锁遗传密码的新钥匙

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自人类基因组计划以来，科学家不断探索疾病、健康与长寿的遗传奥秘，逐步构建起以千人基因组计划、UK Biobank、TOPMed、All of US等为代表的大型基因组研究数据库。这些研究通常依赖于白细胞提取的细胞核DNA（gDNA）进行全基因组解析。与此同时，近年来一种新的遗传学研究资源正崭露头角——游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）。cfDNA是一种游离于细胞外的DNA片段，广泛存在于血浆、尿液、唾液等体液中，主要来源于细胞凋亡、坏死等生物学过程。虽然cfDNA起初被视为“废弃产物”，但随着无创产前基因检测、癌症早筛、感染类疾病检测等临床应用的广泛开展，大量cfDNA数据开始涌现并快速积累，为遗传学研究提供了独特的机遇。

近日，深圳华大生命科学研究院金鑫团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Genetics发表题为“Cell-free DNA from clinical testing as a resource of population genetic analysis”的综述文章，系统探讨了cfDNA在遗传学研究中的应用前景与技术难题。

(presubmission inquiry)。

cfDNA助力遗传学研究：机遇与挑战

文章指出，cfDNA相较传统gDNA研究具有多项优势：

海量数据：cfDNA检测已覆盖数百万样本，其数据量远超传统全基因组测序，为群体变异检测、等位基因频率估计和全基因组关联研究（GWAS）奠定了基础。

时间与成本：大量cfDNA数据来源于既往的临床检测，无需额外采样和测序，大幅降低研究成本和周期。

多样化来源：cfDNA来源涵盖母婴、肿瘤、病原、移植、线粒体等多种来源，可支持疾病筛查、生物标志物挖掘、微生物组分析等多元化研究。

▲图1. cfDNA的来源、临床应用、以及机遇与挑战

尽管cfDNA的潜力巨大，其应用仍面临若干挑战，如超低测序深度、片段读长短及片段来源分布不均等。例如，cfDNA测序的超低深度可能导致变异遗漏，短片段的特性增加了比对和检测复杂结构变异的难度。

为了克服这些技术瓶颈，金鑫团队在综述中推荐BaseVar等新型变异检测工具，结合STITCH等基因型填补技术，并成功应用于研究课题中。如近期，金鑫团队在Cell Genomics发表封面专辑，通过6篇专辑文章的论述，进一步拓展了cfDNA数据在母婴健康与营养研究方面的应用，解析了包括妊娠期糖尿病、出生体重及代谢物水平等特征的遗传基础。

隐私保护与伦理考量

在本综述中，作者还指出cfDNA的研究应用必须以伦理安全为前提。研究需对数据进行去标识化处理，确保参与者隐私安全，并严格遵循伦理批准与知情同意程序。研究成果应以群体统计数据呈现，避免暴露个体信息，最大限度地实现科研探索与伦理安全的平衡。

▲图2. 利用cfDNA可开展的遗传学研究

展望：科研与临床的桥梁

随着cfDNA数据的激增，研究人员迎来前所未有的机遇，探索其在癌症早筛和传染病检测中的遗传学应用，推动疾病早期检测和精准治疗的进展。在保证数据隐私的前提下，科学家正努力构建“临床检测数据->科研探索再利用->惠及临床应用”的良性循环模式，为基础研究与临床应用之间架起桥梁。

▲图3. “临床检测数据->科研探索再利用->惠及临床应用”良性循环

该项研究获国家自然科学基金面上项目等多项经费资助。深圳华大生命科学研究院研究员金鑫为文章通讯作者。深圳华大生命科学研究院朱焕焕博士为第一作者。

▌论文标题：

Cell-free DNA from clinical testing as a resource of population genetic analysis

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168952524002580

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tig.2024.10.007

原标题：《金鑫团队Trends in Genetics综述｜游离DNA：解锁遗传密码的新钥匙》

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