RNA修饰在血管新生中的关键调控作用

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RNA修饰作为表观转录组学的重要组成部分，近年来被发现对基因表达和多种生物学过程具有深远影响。尤其在血管生成调控中，RNA修饰在不同生理和病理条件下的多重作用正逐渐成为研究热点。近期，范先群院士团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine发表了题为“m⁶A and beyond: RNA modifications shaping angiogenesis”的综述文章，聚焦以m⁶A为代表的RNA修饰在血管生成中的关键调控作用和临床应用潜力，为未来相关治疗策略的开发提供了新视角。

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1. RNA修饰如何影响生理性血管生成

血管发育是一个多步骤过程，包括胚胎时期血管祖细胞形成原始血管结构，和血管生成（血管内皮细胞的迁移、增殖和管腔形成）。在这一过程中，RNA修饰起到了重要的调控作用。例如，m⁷G甲基转移酶METTL1的敲低显著上调了人类诱导多能干细胞中血管生成相关基因的表达，同时引发拟胚体中血管内皮细胞和平滑肌细胞的增加。

缺氧是促使血管生成的重要因素，其通过激活低氧诱导因子（HIF1A）等调控因子，促进血管内皮生长因子（VEGF）等多种血管生成基因的表达。最新研究表明，在内皮细胞中，低氧可上调m⁶A甲基转移酶METTL3，增强Wnt通路的活性，从而促进血管生成。类似地，在内皮祖细胞中，METTL3通过激活PI3K/AKT通路，提升促血管生成细胞因子的表达。此外，RNA修饰对血管活性微小RNA（microRNA）的加工也产生了影响，进一步调节缺氧诱导血管生成的过程。

在组织损伤后的修复过程中，RNA修饰通过调控与血管生成相关基因的表达，有助于维持血管稳态。例如，在心肌梗死模型中，m⁶A去甲基化酶FTO可以调节血管生成相关的基因的表达，增强心肌血管生成和功能恢复。在牵拉成骨过程中，过表达 METTL3 的内皮祖细胞可通过促进血管生成来增强骨再生。最后，研究发现m⁶A修饰还能调控角质形成细胞的血管生成，影响伤口愈合过程。

▲图1. 高度动态的 RNA修饰调控RNA代谢过程

2.RNA修饰在肿瘤血管生成和其他病理状态中的作用

在肿瘤微环境中，RNA修饰在血管生成中的调控作用尤为突出。肿瘤血管生成为癌细胞提供营养和氧气，是肿瘤快速生长和转移的关键。近期研究表明，m⁶A修饰在调控肿瘤血管生成因子和信号通路方面有着显著的作用。以消化系统肿瘤为例，在胃癌中，m⁶A修饰调控PI3K/AKT和MAPK通路中的关键基因，推动了血管生成过程。在肝癌中，m⁶A修饰通过增加YAP1翻译效率激活Hippo通路，促进肿瘤细胞的血管生成拟态（VM），从而增强肿瘤的转移能力。在结直肠癌中，m⁶A修饰调控circ3823/miR-30c-5p/TCF7轴，促进血管生成，且METTL3可以激活PI3K/AKT/mTOR和ERK通路，增强肿瘤的血管生成和侵袭性。除此之外，其他的RNA修饰类型，例如m⁵C、ac⁴C和A-to-I编辑也已在不同类型肿瘤的血管生成中展现出重要作用。

在眼科疾病中，异常血管生成导致的视力丧失普遍存在。在各类新生血管疾病模型中的研究发现，m⁶A修饰可以通过调节角膜和视网膜组织中血管生成相关基因的表达，促进异常血管的形成。在动脉粥样硬化和肺动脉高压等心血管疾病中，RNA修饰与内皮细胞功能异常有关，调控血管生成和重塑，促进病理过程的发生发展。此外，RNA修饰对生殖系统疾病中的血管生成也具有影响，例如在子宫螺旋动脉改建中的作用可能是妊娠并发症潜在的影响因素。

▲图2. 生理和病理条件下各种血管生成模式

3.RNA修饰在血管生成中的治疗潜力

RNA修饰在抗血管生成治疗中的应用前景广阔。近年来，研究者发现RNA甲基化修饰与抗肿瘤药物的耐药性存在关联。例如，m⁶A介导的LARP4B在肝癌中的过表达刺激血管生成，并降低了肿瘤细胞对抗血管生成药物索拉非尼的敏感性。此外，METTL3激活FOXO3介导的自噬通路，增强肝癌的耐药性。这些发现提示RNA修饰模式可作为监测疾病进展和预测药物反应的重要指标。

RNA修饰作为治疗靶点的潜力也逐步得到验证。在后肢缺血小鼠模型中，腺病毒介导的m⁶A去甲基化酶ALKBH5基因沉默显著改善了血流恢复，而FTO过表达则在小鼠心肌梗死模型中挽救了心脏功能。此外，针对m⁶A效应蛋白YTHDF2的小干扰RNA（siRNA）传递可抑制肝癌血管生成和免疫逃逸。这些发现为基因治疗提供了新方向。RNA修饰还可以与抗血管生成药物协同作用。以胃癌为例，研究表明，ac⁴C修饰酶NAT10的抑制剂Remodelin与抗血管生成药物阿帕替尼联合使用，可以显著增强后者疗效并抑制肿瘤转移。这些研究成果提示，RNA修饰调控可能成为靶向血管生成治疗的新途径，为临床应用提供重要支持。

▲图3. RNA修饰在病理性血管生成中的调节作用

4.临床转化的挑战与未来展望

尽管RNA修饰在抗血管生成疗法中的潜力备受关注，但从实验室到临床的应用仍面临许多挑战。RNA修饰广泛参与生物调控，涉及多条生物学通路，因此临床应用中可能会出现不可预测的副作用。此外，目前开发的RNA修饰调控剂在特异性和选择性方面仍需改进，这些因素都限制了其直接临床应用。未来的研究可以借助患者的多组学数据及计算模型，帮助预测RNA修饰的分布及其在特定病理通路中的作用，从而优化治疗方案。随着单细胞RNA测序和质谱技术的快速发展，RNA修饰在疾病发生和进展中的作用机制将逐步揭示。整合基础研究和临床数据，RNA修饰有望在个性化治疗中扮演重要角色，为多种病理状态下的精准治疗带来新的可能性。文章由上海九院眼科栾钰博士生担任第一作者，范先群院士、贾仁兵教授和柴佩韦医师为共同通讯作者。

▌论文标题：

m6A and beyond: RNA modifications shaping angiogenesis

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471491424003022

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.molmed.2024.11.001

原标题：《范先群院士团队Trends in Molecular Medicine综述｜RNA修饰在血管新生的关键作用》

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