Nat Commun丨记忆随时间变化的神经基础

2024年12日9日，日本理化学研究所脑科学中心ThomasJ.McHugh团队在Nature communications发表“Multi-regional control of amygdalar dynamics reliably reflects fear memory age”，揭示了记忆随时间变化的神经基础，这项研究加深了对记忆如何随时间变化以及不同脑区如何协作处理不同类型记忆的理解。

基底外侧杏仁核（BLA）对于恐惧记忆的编码和表达至关重要，然而，大脑中分布式环路如何动态影响该区域的神经活动以促进不同时效恐惧记忆的表达，这一点仍有待探索。通过对雄性小鼠进行纵向多脑区电生理记录发现，远程情境恐惧记忆的提取伴随着较弱但更具节律性的BLAγ活动，这种活动被海马CA1区和前扣带回皮质（ACC）的theta振荡远程夹带。利用从这三个区域提取的振荡特征以及利用原始局部场电位进行的Transformer计算建模，主要基于BLAγ和CA1theta准确地将远期记忆与近期记忆提取区分开。这些结果以无偏差的方式表明，BLA活动的多区域控制是记忆时效依赖性提取机制的可靠神经特征。通过研究大脑多个区域如何共同调控BLA的神经活动模式，可以准确地判断恐惧记忆的新旧程度。

图一 在最近记忆回忆期间，BLA的活动增强

为了探究基BLA中的神经活动及其与不同记忆时效相关的远端区域的夹带作用，在自由活动的小鼠体内植入了一个微驱动器，其电极靶向BLA、海马CA1区和ACC。小鼠术后恢复后，被置于恐惧条件化箱中，并在基线阶段记录神经活动。不久之后，小鼠在同一箱内接受电击恐惧条件化训练，从而形成持久的情境恐惧记忆。在条件化训练后的1天（近期回忆）和25 - 27天（远期回忆），小鼠被放回同一箱内，在记录神经活动的同时，通过僵直水平评估记忆。已有研究表明，跨区域的振荡神经活动和同步性，特别是在theta和γ频率范围，在认知行为的各个方面起着关键作用。为了探究近期和远期回忆期间BLA中的潜在活动差异，检测了两次回忆阶段BLA中局部场电位（LFP）的振荡功率（功率谱密度；PSD）。BLA功率的时间进程在慢γ范围（30 - 50Hz）呈现间歇性的瞬时峰值，特别是在僵直开始前不久的非僵直期间。与此一致，在所有阶段的非僵直期间，动物间平均BLA功率在该频率范围显示出明显的峰值。此外，在僵直期间也观察到了类似的峰值。在非僵直期间，近期回忆阶段的慢γ功率与基线和远期回忆阶段相比显著更高，这表明增强的慢γ活动与学习后过程特定相关且仅在这个早期时间点选择性出现。即使排除运动的影响，近期回忆阶段慢γ功率的增加仍然明显，这表明它不是由运动活动差异引起的。同样，在僵直期间，近期回忆阶段的慢γ功率也比远期回忆阶段更高，这表明它参与了恐惧表达本身。相比之下，在非僵直和僵直期间的theta频率（6 - 12Hz）活动在各阶段均保持不变，这表明慢γ范围变化的特异性。这些结果表明，BLA中增强的慢γ活动与近期时间点特有的回忆机制相关，可能反映了近期回忆期间BLA中神经元群体的活动变化。

图二 在远程回忆过程中，BLA区域的活动被theta节律同步

在远期回忆过程中，多个区域的theta活动对BLAγ活动的夹带作用增强。已知γ活动的幅度会受不同区域theta振荡相位的调节，而且这种theta-γ相位-幅度耦合（PAC）在与恐惧记忆相关的BLA中也已被观察到。为了检验近期回忆期间γ活动的增加是否与theta -γ耦合的改变有关，计算了近期和远期记忆回忆期间BLA中局部场电位的PAC。通过调制指数来量化的PAC强度，在非僵直期的theta相位和慢γ幅度之间是最大的，这表明在这些时段内，theta到慢γ的耦合占主导地位。相反，在僵直期，相位-幅度耦合的峰值转移到了2 - 6Hz范围，这意味着在非僵直期和僵直期，跨频耦合控制BLA慢γ有着不同的模式。接着研究了不同阶段中theta到慢γ调制的变化情况。与慢γ活动的功率变化类似，在非僵直期，从基线阶段到近期回忆阶段，theta到慢γ的PAC有所增加。然而，尽管慢γ功率总体上有所下降，但在远期回忆期间，theta到慢γ的PAC却出现了更为明显的大幅增加。这些结果表明，γ活动相对于theta的时间关系，而非其强度，或许最能反映远期回忆过程。在僵直期，从近期回忆到远期回忆阶段，theta到慢γ的PAC以及2 - 6Hz到慢γ的PAC并未增加。在非僵直期暴露于回忆线索时，BLAγ受theta夹带的相位控制（而非在僵直期本身），或许可以区分远期回忆和近期回忆，这与之前在非僵直期特别观察到的远期回忆期间海马CA1区和ACC之间theta同步性增强的情况一致。为了探究CA1区和ACC中的theta活动如何与BLAγ活动相联系，检测了CA1区相位与BLA幅度之间以及ACC相位与BLA幅度之间的跨频耦合情况。与BLA内部的调制情况类似，这两个区域对的PAC在非僵直期于theta相位和慢γ幅度处达到峰值，在僵直期则在2 - 6Hz相位和慢γ幅度处达到峰值，这意味着区域内和跨区域有着相同的调制模式。同样地，在非僵直期，对于这两个区域对而言，远期回忆阶段的theta到慢γ的PAC比近期回忆阶段更高，而且这同样不受运动的影响。相反，在远期回忆阶段的僵直期，无论是theta还是2-6Hz到慢γ的PAC都没有增加。这些数据表明，远期回忆可能受到BLAγ活动的多区域相位控制的支持，而近期回忆更好地反映在γ强度上，且不受远端控制的影响，由BLAγ活动介导的回忆机制存在差异。

图三 BLA活动强度及其多区域theta相位控制对近期和远期回忆中僵直发作的预测存在差异

为了探究BLAγ活动变化的时间及其跨频调制与记忆回忆发生时间之间的关联，围绕僵直发作时刻对这些局部场电位指标进行了分析。BLA中的慢γ功率仅在近期回忆阶段，在僵直发作前2秒的窗口内呈现出局部峰值，且该峰值显著高于所有非僵直时段的慢γ功率平均值。另一方面，就BLA中的theta到PAC而言，在近期回忆和远期回忆阶段其在僵直发作前2秒的窗口内均呈现出显著高于非僵直期平均值的局部峰值，然而，由海马CA1区和ACC的theta对BLA慢γ的PAC仅在远期回忆阶段，在同一窗口内呈现出显著的局部峰值。这些结果表明，BLAγ及其跨区域的theta相位控制分别在近期回忆和远期回忆的短时间尺度上预测僵直发作，即这些局部场电位现象在每个记忆时效阶段都与回忆过程本身相关联。

综上所述，本研究提供了对BLA及其相关远端区域中可靠的神经活动模式的更全面理解，这些模式特征化了恐惧记忆的年龄。多区域振荡动力学被确定为区分近期记忆与远期记忆的主要特征，尤其是通过一个非特征偏倚的Transformer模型揭示了这些特征。该模型展示了分散在不同脑区中的记忆年龄的编码模式。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54273-3

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