耐药新机制，中山大学刘卓炜教授团队：缓解癌症耐药的潜在靶点

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【导读】化疗耐药是膀胱癌（BCa）治疗中的一个关键障碍，目前缺乏有效的干预措施。

12月10日，中山大学刘卓炜教授研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Enhanced Oxidative Phosphorylation Driven by TACO1 Mitochondrial Translocation Promotes Stemness and Cisplatin Resistance in Bladder Cancer”，这项研究表明，TACO1与膀胱癌细胞的干性及顺铂耐药性有关。机制上，线粒体TACO1增强了MTCO1的翻译，通过上调OXPHOS，进而促进线粒体活性氧（mtROS）的产生，从而驱动癌症干性及顺铂耐药性。临床上，线粒体TACO1表达水平较高的膀胱癌患者对顺铂治疗的响应较差。本研究阐明了TACO1如何促进BCa干细胞样特性和顺铂耐药的机制，为缓解BCa的顺铂耐药性提供了潜在的靶点，并为预测顺铂响应提供了生物标志物。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202408599

研究背景

01

膀胱癌（BCa）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，MIBC是一种特别具有侵袭性的亚型。在根治性膀胱切除术后，MIBC患者经常出现淋巴结转移，在某些情况下还会出现远处器官转移，导致50%的死亡率。尽管治疗不断取得进展，但顺铂为基础的化疗仍然是晚期和转移性BCa的主要治疗选择。可是，BCa经常对顺铂产生耐药性，导致癌症复发，5年总生存率（OS）低于40%。因此，克服BCa对顺铂的耐药性是一项严峻的临床挑战。

癌干细胞（CSCs）通常通过表达CD44、CD133或乙醛脱氢酶（ALDH）等特定表面标志物来进行识别。CSCs在肿瘤对化疗产生耐药性方面发挥着关键作用。尽管在某些情况下，化疗可以有效地消除大多数癌细胞，但CSCs往往能够逃脱消除，这被认为是癌症复发和进展的关键因素，尤其是在如BCa这样的癌症中，在化疗后尤为如此。然而，目前尚不清楚癌细胞在发展化疗耐药性过程中如何维持其干细胞样特性。

能量代谢重编程通常发生在癌症进展过程中，使癌细胞能够适应复杂多变的肿瘤微环境和外部刺激。尤其是，CSCs的活跃代谢重塑过程为其提供了足够的能量来维持其特性。最近的研究强调，氧化磷酸化（OXPHOS）活性对于维持癌细胞的干细胞样特性及其对化疗的耐药性至关重要，这在实体肿瘤和血液恶性肿瘤中均有观察到。消除癌细胞中过度的OXPHOS已成为克服胰腺癌化疗耐药的一种潜在治疗方法。尽管已有这些发现，但导致癌细胞化学耐药性上调的分子机制仍不清楚。

TACO1通过MTCO1/OXPHOS轴促进BCa细胞的干性及顺铂耐药性

02

研究人员在T24-CIS和UMUC3-CIS细胞中建立了TACO1稳定敲低细胞和在野生型J82细胞中建立了TACO1稳定过表达细胞。TACO1敲低降低了T24-CIS和UMUC3-CIS细胞的线粒体复合体IV活性和氧摄取率，而TACO1过表达增加了野生型J82细胞的线粒体复合体IV活性和氧摄取率，但对细胞外酸化率没有显著影响。研究人员同样发现，在BCa-CIS细胞中敲低TACO1会抑制MTCO1的表达，而在野生型J82细胞中过表达TACO1则会增强MTCO1的表达。鉴于TACO1对MTCO1 mRNA水平没有显著影响，研究人员推测TACO1可能影响MTCO1的翻译。通过分析，研究人员证实了TACO1在增强MTCO1翻译效率方面的作用。这些发现表明TACO1促进MTCO1蛋白表达，增强线粒体复合体IV活性、OXPHOS和mtROS。

鉴于OXPHOS增强了BCa细胞的干细胞特性和顺铂耐药性，研究人员推测TACO1也可能促进这些特性。正如预期的那样，在BCa-CIS细胞中敲低TACO1抑制了其干细胞特性和顺铂耐药性，而在野生型J82细胞中过表达TACO1则产生了相反的效果。然而，TACO1对BCa细胞的增殖能力没有显著影响。此外，在BCa-CIS细胞中敲低TACO1后观察到SOX2显著下调。相反，在野生型J82细胞中过表达TACO1促进了SOX2的表达。与体外研究结果一致，来自皮下肿瘤形成和原位BCa模型的数据表明，在体内敲低TACO1抑制了T24-CIS细胞的肿瘤起始能力和顺铂耐药性。

TACO1促进BCa细胞的干细胞特性和顺铂耐药性

为了证实TACO1在促进干细胞和顺铂耐药中的作用是通过MTCO1/OXPHOS/mtROS轴介导的，研究人员将MTCO1质粒转染到TACO1敲低的T24-CIS细胞中，并用GYY4137或MitoTEMPO处理它们。在重新引入MTCO1表达后，由TACO1敲低引起的复合物IV活性、OCR、mtROS、ALDH1+和CD44+百分比、SOX2表达水平和顺铂耐药性的下降得到了显著恢复，但在GYY4137的存在下，这种作用受到了损害。尤其是，在不影响复合物IV活性和OXPHOS的情况下消除mtROS也可以抑制MTCO1过表达的恢复作用。此外，消除mtROS还可以抑制T24-CIS细胞的顺铂耐药。这些结果共同表明TACO1促进MTCO1蛋白的表达，增强复合物IV活性和OXPHOS。这反过来又上调mtROS，随后促进BCa细胞的干细胞性和顺铂耐药性。

结论

03

本研究阐明了TACO1如何促进BCa干细胞样特性和顺铂耐药的机制，线粒体TACO1可以作为顺铂响应的生物标志物。针对TACO1-circFOXK2-HSP90β复合物的靶向治疗可能为膀胱癌治疗中的顺铂耐药提供精准治疗。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202408599

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