《自然》：科学家揭示慢性压力导致快感缺乏的神经机制

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体验快乐的能力下降，也就是快感缺乏，是抑郁症的核心特征，有超过70%的重度抑郁症患者存在快感缺乏，这种症状极其难治，目前可用的抗抑郁药物最难缓解的症状就是它。快感缺乏除了会削弱对快乐的体验，还会影响行为，减少寻求快乐的动力。

慢性压力是抑郁症最重要的环境诱因之一，但同样面对慢性压力，有人会发展出抑郁症，有人则能从压力中恢复，如果能够了解这种差异的底层机制，可能会为治疗抑郁症相关快感缺失提供帮助，而且除了抑郁症外，这种症状在精神分裂症、帕金森病和其他一些神经精神疾病患者中也很常见。

为此，美国加州大学旧金山分校的研究团队开展了一项研究，并将结果发表在了《自然》杂志上[1]。

利用小鼠模型，研究人员确定了慢性压力暴露下，大脑中，基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马CA1区（vCA1）之间的神经通信存在两种不同的特征，在容易出现快感缺乏的小鼠中，BLA神经元会根据过去的选择来指导接下来的决策，而恢复力强的小鼠的BLA神经元对奖赏选择具有更强的区分能力。激活容易出现快感缺乏的小鼠的vCA1-BLA通路成功逆转了快感缺乏症状。

杂志同期配发的评论文章中，来自威尔康奈尔医学院的评论员Conor Liston教授也指出，快感缺乏是我们目前不太了解的，这项研究填补了一个很大的空白[2]。

在负责产生情绪和动机行为的大脑网络中，相互联通的杏仁核和腹侧海马是两个关键节点，BLA除了在检测威胁和焦虑相关行为中发挥作用，还能通过产生与特定结果有关的奖赏信号来指导决策，vCA1则可以编码预测奖赏的刺激，并驱动奖赏相关的途径和行为。

因此，不出意外，快感缺乏的秘密就藏在这条通路中，重要的是搞清楚这些奖赏相关的功能是如何被情绪变化所调节的。

一般情况下，小鼠是比较喜甜的，在糖水和白开水中做选择时，会更倾向于选择糖水，这是一种“奖赏”反馈，但有部分小鼠在被施予慢性社交失败压力时，反而倾向于选择白开水，研究人员将这种小鼠定义为更容易出现快感缺乏的小鼠（易感型），而那些仍会倾向于选择糖水的小鼠被定义为压力恢复力强的小鼠（抗压型）。

易感型（蓝）和抗压型（黄）小鼠对糖水和白开水的选择变化

研究人员分别对这两种小鼠的BLA和vCA1神经元群进行监测，量化了BLA和vCA1中与奖赏选择有关的选择性神经元（即在糖水和白开水实验中放电表现不同的神经元）的比例。

他们发现，在BLA中，与对照组和易感型小鼠相比，抗压型小鼠的奖赏选择相关选择性神经元比例最大，在vCA1中，与对照组小鼠相比，慢性压力增加了易感型和抗压型小鼠的奖赏选择相关选择性神经元比例。

抗压型小鼠具有独特的BLA神经元活动特征，在奖赏选择前，利用这种特征可以解码小鼠将要选择糖水还是白开水，比偶然概率和对照组/易感型小鼠的判断要更准确；在奖赏选择后，所有小鼠都可以通过BLA神经元活动来解码奖赏选择，但抗压型小鼠仍然是准确度最高的。vCA1中也有类似的解码模式，但不如BLA明显。

抗压型小鼠独特的BLA神经元活动特征可以帮助解码奖赏选择

这些结果表明，抗压型小鼠的BLA和vCA1神经元对奖赏选择具有更强的区分能力。

相比之下，易感型小鼠表现出一种“反刍”样特征，BLA神经元会根据过去的选择来指导接下来的决策，这可能促成了导致糖水奖赏选择减少的行为策略。

确定了与慢性压力易感性有关的神经活动模式后，研究人员尝试了是否能够利用这种机制来改善小鼠的快感缺乏症状，他们给易感型小鼠的vCA1-BLA投射神经元注射了能够增加放电的化合物，增加兴奋性。

结果显示，这种调节将小鼠由易感型转变为了接近于自然的抗压型，对糖水的选择和社交互动时间都有所增加。

注射增加放电的化合物（红）与注射生理盐水（蓝）相比，vCA1-BLA神经元对奖赏选择的神经通路发生变化，更接近抗压型

综上所述，这项研究揭示了强抗压能力和压力易感性相关的不同的vCA1-BLA神经特征，靶向调节这一通路成功逆转了快感缺乏的神经特征和行为。

评论文章中的另一名评论员指出，研究数据显示，抗压型和易感型小鼠处理奖赏相关信息的方式存在差异，虽然我们通常简单地将快感缺乏视作无法体验快乐，但这项研究表明，它更多的是使用奖赏信号指导选择行为的能力的差异。

研究人员计划接下来再研究一下其他的在情绪调节中起着关键作用的大脑区域，例如前额叶皮层，因为人类的决策行为更加复杂，需要更全面的研究。

参考文献：

[1] Xia, F., Fascianelli, V., Vishwakarma, N. et al. Understanding the neural code of stress to control anhedonia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08241-y

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-024-03958-2

本文作者 | 应雨妍

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