Nature丨如何预防应激后的抑郁表现？研究揭示调节应激特异性神经动态控制快感缺乏

快感缺乏，即寻求、重视和学习奖赏的动力减弱，是重度抑郁症的核心特征。快感缺乏的神经基础以及这种情绪状态如何驱动行为尚不清楚。

2024年12月3日，美国加州大学旧金山分校精神病学与行为科学系Frances Xia及其研究团队，在 Nature 杂志发表题为《Understanding the neural code of stress to control anhedonia》的文章，团队揭示了BLA种群活动中应激抗压和易感性的独特神经特征。当小鼠积极寻求奖赏时，抗压小鼠的BLA活动显示出对奖赏选择的强烈区分。在易感小鼠中，操纵vCA1-BLA可以逆转功能失调的神经动力学，并逆转快感缺乏行为。最后，当动物静息状态时，易感小鼠的自发BLA活动显示出更多不同的神经种群状态。这项工作揭示了群体水平的神经动力学，解释了个体对创伤应激反应的差异，并表明调节vCA1-BLA输入可以通过控制这些神经动态来增强抗压能力。

压力后行为分类

为了寻找创伤性社会压力下不同情绪和行为反应的神经相关性，在任务和无刺激条件下以及小鼠进行蔗糖偏好测试（SPT）时记录神经元活动。CSDS小鼠具有不同程度的蔗糖偏好和社会互动评分，在雄性和雌性中都高度相关。这些行为特征使作者能够将小鼠分类为应激抗压或易感。使用这种分类识别的易感小鼠在蔗糖消耗期间表现出较低的舔食率，并且明显降低了蔗糖和水奖赏之间的舔食率辨别，表明回避高价值奖赏，反映了快感缺乏。

抗压小鼠的奖赏辨别

当作者观察到与易感小鼠相比，抗压小鼠具有强大的蔗糖寻求行为时，作者探究了BLA和vCA1神经元群中如何表现奖赏和寻求奖赏行为的具体特征。

在BLA中，在奖赏传递前（奖赏前）和奖赏消耗期（奖赏后），与对照组或易感小鼠相比，抗压小鼠具有最大比例的奖赏选择选择性神经元。在vCA1中，作者发现与对照组相比，应激暴露增加了所有先前应激小鼠（即抗压和易感组）中奖赏选择选择性神经元的比例。在抗压小鼠中，BLA中的神经活动可以比对照更好地解码即将到来的蔗糖或水的选择。在奖赏消耗后（奖赏后），所有小鼠都能更好地从BLA活动中解码奖赏选择，但在抗压小鼠中解码效果最强。这些结果表明，抗压小鼠的BLA神经元和vCA1神经元在奖赏消费之前和期间都表现出增强的奖赏选择辨别能力。

易感性中的意向状态

接下来，作者通过分析导致易感小鼠较少选择蔗糖奖赏的奖赏选择序列，研究了易感小鼠的快感缺乏行为的本质，并将其与对照组和抗压小鼠的序列进行了比较。作者发现当前和之前的奖赏选择并不是相互独立的，因为这个序列可以用马尔可夫模型来描述，在这个模型中，选择水或蔗糖的概率取决于之前的选择。对照小鼠和抗压小鼠的马尔可夫模型相似：两者都从水切换到蔗糖，并且比易感小鼠更频繁地重复蔗糖选择。相比之下，易感小鼠更多地从蔗糖奖赏转向水奖赏，并做出更多连续的水选择。

单神经元分析显示，仅在易感小鼠的BLA中存在根据切换奖赏或停留在相同奖赏的意图进行差异调节的神经元。作者又通过隐马尔可夫模型（HMM）识别奖赏前45 s的群体隐藏状态，确定了隐藏状态具有的独特的特征，在这些试验中，小鼠有意保持或切换，作者将其称为意图选择状态。作者发现，与对照组相比，易感小鼠的BLA在奖赏前4-s期间具有显著更高的意向选择状态。总之，作者的研究结果表明，易感小鼠的BLA神经元根据它们过去的选择来评估未来的决定，这可能导致了蔗糖奖赏数量减少。

vCA1-BLA活性与快感缺乏

为了测试操作vCA1-BLA输入是否会调节BLA的易感性特征和/或影响快感缺乏行为，作者在这些细胞中表达hM3Dq来增加vCA1-BLA投射神经元的兴奋性。然后，作者对小鼠进行CSDS，记录易感小鼠在注射hM3Dq激活剂CNO前后的BLA和vCA1活性和行为。

在蔗糖偏好任务中，这种操作增强了奖赏前阶段蔗糖与水选择的vCA1-BLA相关性。此外，作者发现激活vCA1 - BLA通路增加了作者在BLA和vCA1中解码奖赏选择的能力，这是自然抗压小鼠奖赏选择表征增强的标志。vCA1-BLA通路的激活逆转了BLA中这种种群水平的应激易感性特征，进一步表明vCA1-BLA途径的激活逆转了易感表型，使其更类似于自然抗压表型。最后，作者发现vCA1-BLA的激活逆转了快感缺乏症的行为指标。注射CNO增加了蔗糖偏好，注射对照mCherry病毒的小鼠在生理盐水期和CNO期没有观察到行为或神经差异。

综上所述，这些结果表明，激活vCA1-BLA通路可以逆转易感小鼠BLA中的异常种群动态和相关的快感缺乏行为特征。

CSDS后的自发活动

最后，作者研究了在没有任何明显刺激或任务要求的情况下，是否可以在易感或抗压小鼠的BLA中检测到不同的种群活动模式。作者发现在BLA中，而不是在vCA1中，易感小鼠显示出更多不同的神经状态。此外，在所有小鼠中，不同状态的数量与用于评估易感性的行为显著相关，更多的集群强烈预测社会回避和快感缺乏行为。这表明BLA中群体隐藏状态的结构可能反映了快感缺乏相关的行为。

最后，作者发现在BLA无刺激任务前阶段使用这些神经特征的解码器比仅使用快感缺乏和焦虑相关行为的解码器更好地预测动物是否暴露于压力。这表明，在没有任何刺激或任务要求的情况下，BLA的神经活动特征可能是识别慢性应激史的更有力的生物标志物，而不是传统的行为指标，如社交回避和快感缺乏相关行为。

总结

在这里，作者研究了快感缺乏的神经编码，当小鼠暴露于创伤性社会压力时，易感动物变得社交退缩和快感缺乏，而其他动物则保持抗压。通过高密度电生理记录基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧CA1 （vCA1）的神经活动模式，作者确定了易感性和抗压的神经特征。

当小鼠积极寻求奖赏时，抗压小鼠的BLA活动显示出对奖赏选择的强烈区分。在易感小鼠中，操纵vCA1-BLA可以逆转功能失调的神经动力学，并逆转快感缺乏行为。最后，当动物静息状态时，易感小鼠的自发BLA活动显示出更多不同的神经种群状态。这种自发的活动使作者能够解码群体身份，并推断老鼠是否有压力史，而不是单独的行为结果。这项工作揭示了群体水平的神经动力学，解释了个体对创伤应激反应的差异，并表明调节vCA1-BLA输入可以通过调节这些神经动态来增强抗压能力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08241-y

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