闫燕 | 从微生物中锤炼健康力量

在生态系统中，微生物的存在就像空气。它们维持着生态平衡、促进着物质循环，它们还能消化食物、防御疾病、驯化免疫系统等，直接或间接地参与人类生命活动的全过程。它们隐而不现，却不容忽视，像一位潜藏的“主宰者”。而在科学家敲开这位“主宰者”的大门后，其面貌逐渐呈现在世界面前，微生物组学成了一门高速发展、高度交叉的新兴学科。肠道微生物组更是其中的重头戏。

作为人体的“第二大脑”，肠道中拥有百万量级的神经元和微生物。它也是人体最大的微生态系统，凭借海量的肠道菌群细胞，参与到整个机体营养吸收和复杂的生理化过程中，与人体健康息息相关。研究发现，包括肥胖、糖尿病、癌症等在内的50多种疾病都与肠道菌群失调相关。

▲闫燕

“肠道微生物一直存在于人体当中。从个体出生开始，随着不同年龄段的发育和成长，肠道微生物会随着包括饮食习惯、生活方式、身体状况等在内的整个环境因素的变化而变化。它们跟人体是协同共生的关系。”中国科学院上海免疫与感染研究所研究员闫燕说。肠道微生物是她的重点研究方向，她致力于利用微生物学、生物信息学、分子生物学等手段，解析肠道微生物组与宿主免疫在肿瘤微环境的全新调控机制，以期为肿瘤预防和治疗提供新的思路与方法。

微小但有“力量”

“我现在主要研究肠道微生物，但其实微生物无所不在。它们很神秘，肉眼几乎看不到，要通过显微镜等工具去观察才能发现。它们特别小，但不管在人体中还是环境中，它们的功能和作用都是不可忽视的。”闫燕说。从小，她就对微生物充满了好奇心，这也促成了她从本科起就始终选择微生物方向。在兴趣中深耕，她将微生物从学业、专业发展成事业，无论遇到怎样的风雨，都一路坚守。“做任何事情都会有高峰和低谷，我们肯定希望能够永远向上走，但人生难免会有低谷，而兴趣让我不会轻易否定自己的选择，不怨天尤人，能坚定地走下去。”

2016年，闫燕从荷兰莱顿大学毕业，获得微生物生态学博士学位。第二年，她进入美国哈佛大学公共卫生学院从事博士后研究，师从计算微生物学专家、美国人类微生物组学计划奠基人柯蒂斯·哈滕豪尔（Curtis Huttenhower）教授。博士阶段，闫燕的精力更多在环境微生物上，但正如她所说，“微生物无所不在”，而事关健康与疾病，人类微生物组学更是备受学界关注的重点方向。她希望能够迈出这一步，去探索其中的奥秘。“导师也很支持我的想法，他总是鼓励我们要张开眼睛看世界（open your eyes），去发现最新的技术和知识，跟上领域的研究浪潮。我也希望自己的视野能够更广一些。”到柯蒂斯教授课题组后，闫燕以最大的热情投入其中，并作为团队核心成员参与“人类微生物组学计划（Human Microbiome Project）”“英国癌症研究中心癌症大挑战项目”等。

到现在，闫燕都记得参加英国癌症研究中心癌症大挑战项目时的情形。项目主要探索肠道微生物组与结直肠癌发生发展的关系，参加者涵盖了不同国家的20余个课题组，他们会定期进行线上讨论。“每一次都有病人分享他们的病情，希望能够以自己的经历为基础科研和临床科研提供借鉴。这些病人处于不同癌症发展阶段，我能看到他们很乐观，在病情很重的时候还愿意来参加这样的公益活动，很不容易。”随着疾病恶化进展，有的病人去世了，每当这时，他们会在讨论会开始之前默哀3分钟。线上办公结束后，在一次会议合照环节，在场的学者和医生一致决定用背影面对镜头，以此来致敬为这项工作作出贡献的所有病人。“结直肠癌镜检时需要背对医生，我们就用这样的仪式来纪念病人。”闫燕感慨道，“平时做研究分析数据，我们不会刻意去想数据上的一个点其实代表一个病人，但在那一刹那，我觉得那个数据点的价值特别大。如果我们的工作成果真能够应用到疾病早期预测或者临床治疗中，这是非常有意义的事情。而我们的共同愿景就是未来没有人会因为结直肠癌而去世。”

对闫燕来说，这是一种极具力量感的憧憬。为此，她瞄准了肠道微生物作为自己研究事业的开端。微生物在肠道肿瘤中的致癌机制仍有很多未知，这也局限了基于微生物针对肿瘤预防和治疗的方案开发与应用，她希望能够利用所学有所突破。2022年年底，她与中国科学院上海免疫与感染研究所达成一致，回国工作。做国家事、扛国家责，在新的起点，闫燕将自己的未来融入健康中国的大道上。

解码肠道微生物

到中国科学院上海免疫与感染研究所后，闫燕为自己的课题组拟定了3个方面的研究：肠道肿瘤微生物组的流行病学相关因素，肠道微生物及代谢产物与肿瘤微环境的互作机制，肠道稳态的维持与靶向微生物治疗肿瘤的方案开发。

▲闫燕团队部分成员

“这些方向是链条式的，从机理到临床，顺理成章。”闫燕谈着她的计划。加入研究所后，她作为肠道微生态中心团队核心成员，先后获得了中国科学院上海分院“抢占科技制高点青年攀登计划”首席青年科学家项目、中国科学院项目及上海分院等项目资助。两年来，她已经组建起一支拥有十余位青年人才的课题组，向着理想的高峰去攀登。

作为课题组带头人，闫燕对人体微生物组在肿瘤发生的相关研究上有着重要的积累。其代表性工作是用肠道菌群结构与基因表达变化，对结直肠癌发病情况进行前瞻性预测。研究发现，林奇综合征患者具有高达80%的患结直肠癌风险，以及较快的腺瘤至腺癌的恶化进程，以此为切入点，将使得前瞻性研究微生物组与肠道肿瘤发病的因果机制成为可能。闫燕的工作正揭示了这一可能性。她建立了前瞻性人群队列基线收集林奇综合征患者的微生物样品，并对同一样品利用粪便微生物的宏基因组与宏转录组，以及每位患者结肠黏膜样本鉴定微生物群落组成及基因表达，再结合患者一年临床随访信息，通过微生物组学预测患者腺瘤发病情况；通过建立同一样品的宏基因组与宏转录组对微生物基因表达的校准，发现了腺瘤患者的结直肠手术史与特定的菌群功能基因组丰度与基因表达高度关联；利用数学建模，阐明了微生物特异性鞭毛蛋白基因及氧化代谢微环境相关的基因表达可作为潜在预测肠道早期结直肠癌发病的微生物标志物，鉴定了早期结直肠癌患者肠道微生物的变化与结直肠癌中晚期患者的肠道菌群标志物高度相似。基于此，她以第一作者、通讯作者在《细胞宿主和微生物》（Cell Host Microbe）、《基因组医学》（Genome Medicine）、《国际微生物生态学学会杂志》（ISME Journal）等期刊发表多篇论文，相关工作被《基因组医学》列入“转化微生物组学在健康和疾病中的作用”专题报道，《细胞宿主和微生物》也为此发表述评。这些研究被认为，为肠道菌群与癌症发病潜在的因果机制增添了新的科学内容，填补了利用微生物组学前瞻性预测结直肠癌发病的空白，为推进建立基于微生物无侵入性的结直肠癌早筛方式提供了理论基础。

“从过去、现在到未来，尽管不同肿瘤类型有不同的治疗方式，我们会聚焦于肠道微生物在肿瘤发生及治疗中的作用这一核心点上。”闫燕说。现在，她和课题组就在探究肠道微生物与免疫治疗之间的关系。

在闫燕看来，肿瘤免疫微环境是个复杂的微生态系统，受到微环境中强大的选择筛选压力，而肠道菌群作为微环境中的重要组成之一，其结构和功能与宿主免疫反应存在较大的个体间差异。这种异质性与患者在免疫治疗中表现出的异质性是否相关，一直存在巨大的疑问。“我们可以在之前被认为不存在微生物的组织细胞中检测到微生物的存在，但这类微生物的功能特征仍有待探究。受到遗传及环境暴露等因素的影响，微生物组与免疫疗效之间的因果机制也还有很多未知。”闫燕希望自己的工作能够拨开迷雾。“通俗地说，我们想要去解答这样的问题——肠道微生物紊乱与免疫治疗的有效性、耐药性等是否有关联？到底是肠道微生物在影响免疫治疗，还是辅助免疫治疗的外界因素对肠道微生物造成了干扰？”

“肺癌是我国发病率及致死率最高的恶性肿瘤，特别是晚期肺癌患者整体5年生存率仅有20%。”闫燕表示，当肠道菌群在免疫治疗中的潜在因果关联被揭示出来，再结合患者的抗生素用药情况，有望用于辅助免疫治疗的患者分层，有效预测或评估患者的免疫响应。而他们的课题团队，就是在为开发基于微生物组用于免疫治疗患者分层的精准治疗方案提供基础。“这是我们特别想要做的事情。”

“钝感力”做科研

闫燕做事雷厉风行，但在感知困难上，她的“反射弧”又很长。

科研无坦途，难免会遇到各种各样的问题。与知“难”相比，闫燕更习惯去解“困”，将遇到的问题梳理清楚，逐条攻克。她觉得这可能是钝感力的一种表现。“当你对一件事情很着迷，就不会觉得很难。在科研这条路上，我的导师和前辈学者都是这么一路攻关过来的，他们遇到的问题恐怕比我更艰难，但都能做好。我想这大概率也是科研路上的常态，一切问题都能过去，既然如此，就不必内耗，不如踏踏实实把眼前的事情做好。”

作为一位青年带头人，闫燕的乐观感染着团队里的每个人。她以身作则，带领团队始终坚定科研信念，引导团队树立正确的科研价值观，努力为抢占科技制高点、加快实现高水平科技自立自强新征程贡献力量。她所带领的团队也获得了“中国科学院上海分院2023年度五四青年突击队”称号。

而在锻炼队伍的同时，闫燕也极为重视学生培养。“学生在成长阶段具有多样性，就像培养皿中的每一个clone（克隆品）都有自己的phenotype（表型特征）。要知道每个同学的性格和做事风格，因材施教，激发他们的科研兴趣，建立他们的科研信心。我更愿意去当他们科研路上的牵引者。”

如今，“以问题为导向”已经成为闫燕团队的做事风格。用闫燕的话说，当一个个小的问题逐渐被解决，连线成面，一个科研故事就讲成了，而团队中包括学生在内的每一个人，都是这个故事里不可或缺的一员。回国两年多以来，无论在项目攻关还是团队发展上，闫燕都走向了比较稳健的状态。“接下来，我们会有新的成果涌现。”她自信地说。

专家简介

闫燕，中国科学院上海免疫与感染研究所研究员、博士生导师，肠道微生物与计算宏基因组课题组长。中国科学院上海分院“抢占科技制高点青年攀登计划”首席青年科学家，入选上海市高层次人才引进计划。2016年毕业于荷兰莱顿大学，获微生物生态学博士学位。2017年至2022年在美国哈佛大学公共卫生学院从事博士后研究，曾作为团队核心成员参与“人类微生物组学计划”“英国癌症研究中心癌症大挑战项目”。担任《整合宏组学》（iMeta）青年编委、《营养与新陈代谢》杂志副主编。以第一作者、通讯作者等身份在《细胞宿主和微生物》《基因组医学》《国际微生物生态学学会杂志》等期刊发表多篇论文，相关工作被《基因组医学》列入“转化微生物组学在健康和疾病中的作用”专题报道。

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