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小鼠模型在阿尔兹海默症研究中的优势和挑战

2024-12-09 06:46

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

生命科学

Life science

近日，中国科学院深圳先进技术研究院/深圳理工大学叶克强教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecular Medicine在线发表了题为 “Advancements and Challenges in Mouse Models of Alzheimer’s Disease”的综述论文，该文章系统阐述了当前在阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）研究中最常用的小鼠模型，着重介绍了AD小鼠模型构建的最新进展，同时详细讨论了小鼠模型在AD研究中的优势和挑战，并对AD研究的未来趋势进行了展望。

AD病理特征概述

AD作为最常见的痴呆症类型，因其发病隐匿，病程较长，病情呈现进行性、加重性改变等特点，被认为是人类面临最具挑战性的重大疾病之一。AD的临床症状主要包括认知和记忆功能的障碍，日常生活能力下降以及精神行为异常等；其最重要的病理特征则是中枢神经系统退行性变化，即脑内大量神经元的死亡，并伴随出现由β淀粉样蛋白（β amyloid，Aβ）多肽在细胞外沉积形成老年斑块（senile plaque），以及由高度磷酸化和截短的Tau病理蛋白在神经元内形成神经原纤维缠结（neurofibrillarytangle，NFT）。根据发生类型的不同，AD分为散发性（Sporadic）和家族性（Familial）两类。其中，散发性AD病人占比超过99%，主要由多种因素协同导致，而载脂蛋白ApoE4基因是最强的遗传风险因子；与之相比，家族性AD只占极少部分（不到1%），主要由遗传因素控制，包括编码β淀粉样蛋白前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）、早老素1和2（Presenilin，PS1/2）等基因的突变导致 [1]。

▲图1. AD的病理特征及亚型

AD小鼠模型的优势和挑战

作为必不可少的研究工具，AD动物模型被广泛用于深入探究AD的发病分子机制，开展治疗药物的临床前研究以及寻找可靠的诊断生物标志物[2]。长期以来，AD动物模型大多是基于啮齿类小鼠构建，已经有超过200种小鼠模型用于实验室研究[3]。当前，最常见的AD小鼠都是通过转基因过表达与AD形成密切相关APP，PS1等基因突变构建（如PDAPP, APP/PS1等转基因小鼠），主要用于模拟Aβ的病理特征；以及通过转基因过表达Tau蛋白的突变用于模拟Tau的病理特征（如JNPL3、PS19等转基因小鼠），尽管在AD病人中没有Tau基因的任何突变。这些转基因AD小鼠模型都能够较好的模拟AD的重要病理特征，但基于其过表达构建策略的缺陷，与AD病人真实的病理情况存在巨大的差异[4]。因此，为了更好的模拟生理状态下基因突变导致的病理形成，近年来一系列利用基因敲入（Knock in）的策略构建AD小鼠模型逐渐被构建，包括APP NL-F，APP NL-G-F等，以及基于这些小鼠与其他AD小鼠模型杂交形成小鼠模型。此外，基于ApoE4，TREM2等与散发性AD形成相关风险因素小鼠模型的构建也引发关注[5, 6]，例如在神经元中特异性过表达ApoE4，以及TREM2(R47H)基因的敲入等。这些小鼠模型的构建对深入理解散发性AD的形成具有重要的作用。

▲图2. AD小鼠模型的构建进展

总体来说，AD小鼠模型能够模拟重要AD的病理特征，但不能完全模拟AD病人的发病进程。此外，小鼠与人在进化上，遗传背景以及生活环境等因素上存在巨大差异，因此基于AD小鼠模型的转化研究中存在巨大的挑战。

AD研究的发展趋势

随着人类寿命的延长，AD病人数量的增加必将成为社会面临的巨大难题。因此，未来针对AD的研究重点将集中在早期诊断、预防治疗和药物研发研究方面。目前，利用PET影像学、液体生物标志物特别是血液生物标志物开展AD早期诊断的研究正在新兴发展，随着研究的深入，综合多尺度的AD模型的研究，包括细胞（iPSC）、类器官、不同动物模型（非人灵长类、啮齿类）以及临床病人样本的分析，最终将未AD有效治疗提供解决途径。

本文参考文献（上线划动查看）

1. Prabha, S. et al. (2024) Recent advancement in understanding of Alzheimer's disease: Risk factors, subtypes, and drug targets and potential therapeutics. Ageing Res Rev 101, 102476.

2. Scearce-Levie, K. et al. (2020) Leveraging preclinical models for the development of Alzheimer disease therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery 19 (7), 447-462.

3. Zhong, M.Z. et al. (2024) Updates on mouse models of Alzheimer's disease. Molecular Neurodegeneration 19 (1).

4. Polis, B. and Samson, A.O. (2024) Addressing the Discrepancies Between Animal Models and Human Alzheimer’s Disease Pathology: Implications for Translational Research. Journal of Alzheimer's Disease 98 (4), 1199-1218.

5. Qian, Z. et al. (2024) Thy1-ApoE4/C/EBPβ double transgenic mice act as a sporadic model with Alzheimer's disease. Mol Psychiatry.

6. Kotredes, K.P. et al. (2024) Characterizing molecular and synaptic signatures in mouse models of late-onset Alzheimer's disease independent of amyloid and tau pathology. Alzheimers Dement 20 (6), 4126-4146.

论文作者介绍

、

叶克强

博士

通讯作者：叶克强博士，讲席教授，深圳理工大学生命与健康学院生物系主任。曾任美国埃默里大学终身教授，是研发小分子化合物治疗神经退行性疾病领域的知名专家。先后共发表论文240余篇，H因子69，被引次数共计16900余次。其中众多文章发表在国际著名科学杂志上，包括Nature, Cell, Neuron, Nature Neurosci, Nature Med, Nature Genetics, Nature Comm., 和PNAS。获批13项发明专利。主要研究方向包括：1. 神经退行性疾病发病机制及早期诊断；2. 小分子神经退行性疾病新药物的开发及研究；3. 药物的筛选，化学合成，改造及药物设计。

钱政江

博士

第一作者：钱政江博士，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所副研究员，硕士生导师。先后主持参与国自然-青年基金项目、国自然重点、国自然重大、面上项目等多个项目。近年来研究结果发表在Molecular Psychiatry、Science Advances、Nature Communication、Neuropsychopharmacology、AJP-CELL, AJP-Lung等国际期刊研究论文20余篇。

本研究得到了国家自然科学基金重点项目(32330040)，国家自然科学基金青年基金项目(32200928)，广东省基础与应用研究项目(2023A1515030296)，深圳市面上项目(JCYJ20220531100802005)等基金的支持。