两篇《科学》：T细胞，超进化！科学家开发模块化改造T细胞

原创 代丝雨 奇点网

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）刚出现的时候，可是给了我们好大的震撼，不说神通了得吧，疗效绝对是震惊世界的。以CAR-T为代表的细胞疗法算得上潜力无限，能够起到什么超群效果，端看你能改造出什么超能细胞。

今日，《科学》杂志就发表了两项改造T的研究，两项研究均利用了合成Notch（synNotch）受体技术，赋予了T细胞全新的功能。

其中一篇为T细胞赋予了可靶向脑细胞synNotch受体，通过改变载药（payload）即可灵活针对脑细胞病变起效，包括只针对原发性和继发性脑癌的针对性治疗，又或者是对神经炎症的特异性改善。

另外一篇则对抑制性CD4+T细胞下手，通过各种细胞因子的搭配组合，能够完成治疗自身免疫性疾病、缓解CAR-T等细胞疗法的细胞毒性、消除器官移植排斥反应等等功能。

改造T细胞，可真是太万能啦。

这个synNotch技术，是2016年开发出来的，主要解决的就是CAR-T或TCR-T靶向抗原单一的问题。增加一个Notch受体，就给改造T细胞多加了一重识别保险，以此达到更精准的免疫识别。

第一篇论文尝试拓展细胞疗法在对抗中枢神经系统（CNS）疾病中的潜力。CNS疾病治疗难在血脑屏障的存在，药物难以进入，而T细胞本身就有自由穿透血脑屏障的能力。

研究者通过公开数据库筛选了一组CNS特异性的细胞外配体，最终确定brevican（BCAN）蛋白作为靶点，这是一种大脑特有的细胞外基质组分。

研究者首先将抗BCAN synNotch与抗EphA2/IL13Rα2 CAR-T结合，分别用于治疗胶质母细胞瘤和乳腺癌脑转移小鼠，均取得了一定的治疗效果，且不对大脑外其他组织生效。

如果将载药换成白介素10（IL-10），又可用于针对神经炎症，能显著改善实验性自发性免疫性脑脊髓炎小鼠的病情。

研究者认为，这一套组合拳还有潜力用于神经退行性变的治疗。

改造的T细胞针对脑内肿瘤生效，不影响脑外组织

另外一项研究则尝试改造常规CD4+T细胞以生成抑制性T细胞，完成抗炎等工作。

研究者们设计了一个载药备选库，其中包括IL-10、TGF-β1等抗炎因子，PD-1/L1等抑制性受体或配体，IL-2等增殖细胞因子，CD25、TNFα受体等炎性细胞因子受体。

载药库

研究者的思路是，通过组合这些载药，有目的地阻断驱动自免病或排异反应的致病性T细胞。

在实验中，synNotch改造T细胞可以保护特定组织免遭CAR-T疗法“余波”冲击，同时不破坏其抗肿瘤活性；在胰岛移植小鼠模型中，改造T细胞能够局部保护移植物免遭细胞毒性T细胞排斥反应，维持胰岛的内分泌活性，避免了全身免疫抑制。

改造T细胞能够完成局部的免疫保护

不过，《科学》同期配发的评论也提到了对synNotch T细胞毒性的关注。从历史经验来看，细胞疗法普遍存在一定的毒性可能，虽然两项研究都进行了相关的检查，但还需要更进一步的观察和改进。

参考资料：

[1]Roybal KT, Rupp LJ, Morsut L, Walker WJ, McNally KA, Park JS, Lim WA. Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits. Cell. 2016 Feb 11;164(4):770-9. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011.

[2]M. S. Simic et al., Science 386, eadl4237

(2024). DOI: 10.1126/science.adl4237

[3]N. R. Reddy et al., Science 386,

eadl4793 (2024). DOI: 10.1126/science.adl4793

[4]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt9921

本文作者丨代丝雨

原标题：《两篇《科学》：T细胞，超进化！科学家开发模块化改造T细胞，可用于抗癌、治疗自身免疫性疾病、解除器官移植排异反应》

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