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锌能促进肠道微生物合成对香豆酸，有效预防胆汁淤积性肝损伤

2024-12-04 11:40

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

生命科学

Life science

作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2024年第十八期（总第176期）专栏文章，由湖北大学生命科学学院副教授印文，就Cell Host & Microbe中的论文发表述评。

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胆汁淤积性肝损伤是一种严重的肝胆系统疾病。胆汁淤积症的发病机制错综复杂，涉及多种潜在病因，其中由胆汁酸（BAs）或胆汁中有害物质对肝细胞造成的直接损害是其关键病理生理学机制之一。长期的损伤与原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和肝纤维化的发展密切相关。目前，对于胆汁淤积性肝损伤的治疗手段相对有限，对于那些发展为严重胆汁性肝硬化的患者，肝移植可能是唯一的选择。因此，迫切需要开发更有效的治疗策略，尤其是预防措施，以应对这一挑战。

锌是一种关键的微量营养素，在众多生理和病理过程中扮演着不可或缺的角色。最新研究揭示锌可以调节toll样受体4（TLR4）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，降低肝癌患者在化疗期间所经历的炎症反应和免疫抑制。此外，锌补充剂的摄入已被证实能够缓解糖尿病性心肌病的症状。锌不仅是多种酶的必需辅助因子，还与肠道菌群有着密切的相互作用。尽管已知哺乳动物体内的细菌依赖锌以维持生命，但关于锌与肠道共生菌之间的分子相互作用及其对疾病发展的具体影响，目前的了解仍然有限。

针对上述问题和需求，南方医科大学陈鹏教授领导的研究团队与南方医科大学第七附属医院陈羽教授团队以及上海交通大学贾伟教授团队合作，在Cell Host & Microbe上发表了题为“Zinc promotes microbial p-coumaric acid production that protects against cholestatic liver injury”的研究论文。该研究深入探讨了锌和肠道共生菌之间的相互作用，并揭示了它们在预防胆汁淤积性肝损伤中的积极作用。这一发现不仅加深了我们对锌如何调节肠道微生物群的理解，而且为开发成本效益高的预防胆汁淤积性肝损伤的新策略提供了坚实的科学依据。

在这项研究中，研究者首先探讨了锌对小鼠胆汁淤积性肝损伤的影响。通过给小鼠口服锌，他们观察到锌显著缓解了由胆管结扎（BDL）和α-萘基异硫氰酸酯（ANIT）引发的胆汁淤积性肝损伤，血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）水平显著下降，肝细胞死亡和炎症细胞浸润也减少（图1）。在进一步探讨锌的作用机制时，研究人员揭示了锌通过影响肠道微生物群落，尤其是调控Blautia producta (B. producta)的数量及代谢状态，来发挥其保护性作用。在锌的作用下，B. producta能够增加对香豆酸的产生（图2）。对香豆酸作为一种关键代谢物，能够抑制NOX2/ROS/GSDME信号轴，从而抑制肝细胞焦亡。通过敲除B. producta中的组氨酸解氨酶，研究人员发现锌的保护效果减弱，这进一步证实了对香豆酸在锌保护作用中的核心地位。此外，研究人员还开展了临床试验，给56名志愿者补充锌（葡萄糖酸锌），结果显示锌补充并未显示明显的不良效应，且能够增加粪便和血液中的对香豆酸浓度，进一步证实了锌对菌群对香豆酸代谢的调控作用。

这项研究表明，锌通过调节肠道微生物群，特别是上调B. producta对香豆酸的生成，从而抑制胆汁酸引起的肝细胞焦亡，减轻胆汁淤积性肝损伤。这一发现为胆汁淤积性肝损伤的预防和治疗提供了新的思路。

▲图1. 补锌可减轻小鼠胆汁淤积性肝损伤

(A) (B)至(C)的实验方案。SPF小鼠用0.2 mL 3 mM Na2SO4˙10H2O（Na2SO4, Na）或6 mM ZnSO4˙7H2O（ZnSO4, Zn）处理7天，随后进行假手术或胆管结扎（BDL）手术。术后第4天采集样本。

(B)测定小鼠血浆中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）浓度。n = 3-6。

(C)对肝脏切片进行H&E（上）和TUNEL（下）染色，并对坏死面积和细胞死亡百分比进行定量分析。比例尺，100 μm。n = 3-4。

(D) (E)至(F)的实验方案。在连续7天口服Na2SO4或ZnSO4后，向小鼠腹腔注射50 mg/kg α-萘基异硫氰酸酯（ANIT）。在ANIT处理后48 h采集样本。

(E)测定小鼠血浆中ALT、AST、ALP和TBIL浓度。n = 3-7。

(F)对肝脏切片进行H&E（上）和TUNEL（下）染色，并对坏死面积和细胞死亡百分比进行定量分析。比例尺，100 μm。n = 3-4。

数据以平均值 ± 标准误差（SEM）表示，分别对应于(B)、(C)、(E)和(F)。统计学分析采用单因素方差分析（ANOVA），*p < 0.05。

▲图2. 锌促进B. producta中对香豆酸的生物合成

(A) (B)至(E)的实验方案。用活的B. producta培养上清液（B. p sup）或空白培养基（Blk sup）预处理BDL小鼠。4天后收集样本。

(B)测定小鼠血浆中ALT、AST、ALP、TBIL浓度。n = 6。

(C、D)肝脏组织H&E染色后的图像及坏死面积的定量分析。比例尺，100 μm。n = 4。

(E)肝脏切片的TUNEL染色及细胞死亡率的定量分析。比例尺，100 μm。n = 4。

(F)对Na2SO4或ZnSO4处理后小鼠的代谢产物进行主成分分析（PCA）。n = 5。

(G)对B. producta代谢谱进行PCA分析。“B. p+Na”vs.“B. p+ Zn”培养上清。n = 4。

(H) Na2SO4-或ZnSO4-处理小鼠肠道代谢物的火山图，红色表示ZnSO4处理后粪便中代谢物的富集，蓝色表示ZnSO4处理后粪便中代谢物减少。数据显示代谢物有显著差异。n = 5。

(I) B. p+Na与B. p+Zn处理的B. producta代谢谱的火山图。用Na2SO4（终浓度为3 mM）或ZnSO4（终浓度为6 mM）共培养B. product 24 h。红色表示经锌处理的B. producta培养上清中代谢物富集，蓝色表示代谢物减少。数据显示代谢物有显著差异。n = 4。

(J)维恩图和柱状图展示ZnSO4处理后粪便和B. producta培养上清中富集物。n = 4-5。

(K) SPF和GF小鼠粪便和血浆中对香豆酸浓度。n = 4。

(L) Na2SO4-或ZnSO4-处理小鼠粪便和血浆中对香豆酸浓度。n = 4。

(M) Pre-Zn或post-Zn处理组人体粪便和血浆中对香豆酸浓度。n = 56。

(N)人体样品中B. producta相对丰度与对香豆酸浓度的Spearman相关性分析。n = 56。

(O) B. producta培养上清的对香豆酸浓度。n = 4。

(P) PBS、活B. producta组和死B. producta组小鼠血浆和粪便中对香豆酸的浓度。n = 4。

(Q) (R)至(S)的实验方案。小鼠用对香豆酸预处理1小时，然后进行BDL或假手术。术后第4天采集标本。

(R)测定血浆中ALT、AST、ALP和TBIL的浓度。n = 58。

(S)肝脏切片的H&E（上）和TUNEL（下）染色图像以及坏死面积和细胞死亡百分比的定量。比例尺，100 μm。n = 3-4。

论文摘要

胆汁淤积性肝病（CLD）是一种常见的肝脏疾病，目前治疗方案相对有限。在本研究中，我们发现补充锌（Zn）能够通过调节肠道微生物群来缓解胆汁淤积性肝损伤。我们的研究结果表明，口服锌能够改变小鼠和人类的肠道微生物组成（该研究已在clinicaltrials.gov [NCT05597137]注册），上调Blautia producta（B. producta）的丰度，并促进对香豆酸的生成。此外，对香豆酸浓度与CLD患者肝损伤参数呈负相关性。小鼠实验进一步揭示：锌的保护作用部分由对香豆酸介导，对香豆酸能够直接与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2 （NOX2）结合，抑制肝细胞活性氧（ROS）的产生，从而防止肝细胞死亡和肝损伤。此外，我们发现敲除B. producta中催化酪氨酸转化为对香豆酸的组氨酸解氨酶会减弱锌的保护作用。这些发现不仅强调了锌补充剂在促进宿主-微生物群相互作用中的重要作用，而且为CLD的治疗提供了潜在益处。

Cholestatic liver disease (CLD) is a common liver disorder with limited treatment options. Here, we demonstrate that zinc (Zn) supplementation can alter the gut microbiome to mitigate cholestatic liver injury. Oral Zn altered the microbiota of mice and humans (this study was registered at clinicaltrials.gov [NCT05597137]), increasing the abundance of Blautia producta (B. producta) and promoting the generation of p-coumaric acid. Additionally, p-coumaric acid concentrations were negatively correlated with liver injury parameters in CLD patients. In mice, the protective effects of Zn were partially mediated by p-coumaric acid, which directly bound to nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase 2 (NOX2) and suppressed the production of reactive oxygen species (ROS) in hepatocytes, thus preventing hepatocyte cell death and liver damage. Additionally, knocking out the histidine ammonia-lyase, which catalyzes the conversion of tyrosine to p-coumaric acid in B. producta, blunted the protective effects of Zn. These findings highlight a hostmicrobiota interaction that is stimulated by Zn supplementation, providing potential benefits for CLD.

中文内容仅供参考，请以英文原文为准

述评人简介

印文

湖北大学生命科学学院副教授

印文，湖北大学生命科学学院副教授，硕士生导师。主要研究方向：分子诊断新技术研发、细菌第二信使分子调控。2018年于中国科学院大学获微生物学专业理学博士学位；2018年至2022年于华中农业大学生命科学技术学院从事博士后研究。以第一作者，共同第一作者或共同通讯作者在Nucleic Acids Research、FEMS Microbiology Reviews、ACS Sensors、Analytical Chemistry等期刊发表SCI论文12篇，Web of Science总引用为700余次；并以第一作者身份撰写了英文书籍中的一个章节，该书由Springer-Nature出版社出版。主持国家自然科学基金、中国博士后基金一等资助等多个科研项目。

Wen Yin, an associate professor and Master's Supervisor at the College of Life Sciences, Hubei University. Her research primarily focuses on development of new molecular diagnostic technologies and regulation of bacterial second messenger molecules. She obtained her doctorate (Ph.D.) in Microbiology from the University of Chinese Academy of Sciences, in 2018. From 2018 to 2022, she conducted postdoctoral research at the Huazhong Agricultural University. As the first (co-first) or corresponding author, she has published 12 SCI papers in journals such as Nucleic Acids Research, FEMS Microbiology Reviews, ACS Sensors, and Analytical Chemistry, with a total citation of over 700 times in Web of Science. Additionally, she has contributed a chapter to an English book published by Springer-Nature. She has led several scientific research projects including the National Natural Science Foundation of China, and the China Postdoctoral Science Foundation General Project.

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