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李湘盈/高晓飞/童向民团队发现抗癌药物BRAF抑制剂可增强红细胞生成和治疗贫血
原创 生物世界 生物世界
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
我们的身体中每天通过红细胞生成(Erythropoiesis)过程产生大约2×1011个红细胞,这也是导致贫血的各种血液系统疾病中受损的关键生理过程。红系祖细胞,尤其是爆式红系集落形成单位(BFU-E)和红系集落形成单位(CFU-E)的供应和功能,对红细胞的生成至关重要。
促红细胞生成素(EPO)支持CFU-E的存活和分化,是治疗贫血,尤其是慢性肾脏疾病的常用治疗方法。然而,在祖细胞缺乏的情况下,包括溶血、脓毒症或遗传性骨髓衰竭疾病(例如先天性纯红细胞再生障碍性贫血)引起的贫血,其效果有限。
靶向BFU-E细胞增强其自我更新已成为治疗EPO抵抗性贫血的一种有前景的方法。糖皮质激素、HIF-PHD抑制剂、TGF-β抑制剂和PPARα激动剂等药物可以调节BFU-E的增殖,但并不能解决所有类型的贫血。因此,进一步了解BFU-E自我更新的分子机制对于开发EPO抵抗性贫血的有效疗法至关重要。
2024年12月2日,北京大学生命科学学院李湘盈研究员、西湖大学生命科学学院高晓飞研究员、浙江省人民医院童向民教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling 的研究论文。
该研究表明,癌症治疗药物BRAF抑制剂(BRAFi)通过激活MAPK信号通路,增强红细胞生成以及治疗贫血。
细胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是哺乳动物细胞增殖、存活和分化不可或缺的,并显著影响红细胞生成。该通路的激活是由细胞因子(例如EPO)和干细胞因子(SCF)介导的,它们与各自的受体(EPOR和KIT)结合,启动下游信号过程。
SCF-KIT相互作用对红系祖细胞的增殖至关重要,而EPO-EPOR信号通路对晚期祖细胞和红系祖细胞的存活和成熟至关重要。SCF和EPO协同激活下游关键信号通路,调控红系发育。红细胞生成从自我更新到分化的转变需要KIT介导的ERK/MAPK信号通路的下降,这与细胞增殖能力下降相吻合,这一观点也得到了最近蛋白质组学和磷酸化信号通路研究的支持。
ERK/MAPK通路的突变发生于约30%的癌症之中,约7%表现为BRAF基因突变,其中90%是BRAFV600E突变,该突变导致ERK/MAPK信号通路的组成型激活,这种情况见于多种癌症类型,包括黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌。在造血干细胞/祖细胞(HSPC)中,BRAFV600E突变破坏了正常的造血和红细胞生成,导致毛细胞白血病(HCL)和朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)等疾病。
为了发现新的促红细胞生成药物,研究团队设计了一种使用原代人造血干细胞/祖细胞(HSPC)的筛选系统。
结果显示,通常用来治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤的BRAF抑制剂(BRAFi)可以通过暂时延迟红系分化而有效促进祖细胞增殖和红细胞生成,值得注意的是,即使在细胞因子限制的条件下和先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)患者样本中,BRAFi也显示出显著的疗效。
从机制上来说,BRAFi在BRAFV600E突变细胞中抑制MAPK级联,而在野生型BRAF细胞中,却相反地发挥了放大作用,有效地增强了MAPK级联,促进了MAPK激活。此外,致癌性的BRAFV600E突变通过AP-1的过度激活破坏造血和红细胞生成,而BRAFi对HSPC的自我更新和分化影响很小。
在体外实验中,BRAFi增强了免疫缺陷小鼠模型以及各种贫血小鼠模型(包括Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型)的造血和红细胞生成,显示出稳健的效果。在体内实验中,BRAFi可在严重免疫缺陷小鼠模型中增强人类造血和红细胞生成,并在Rpl11单倍剂量不足的DBA小鼠模型以及其他贫血模型中缓解贫血症状。
这一发现强调了MAPK通路在造血中的作用,并将BRAFi作为改善造血重建和治疗贫血(包括DBA)的有前景的治疗选择。该研究强调了BRAFi是一种潜在的治疗候选药物,可促进贫血的恢复或促进体外红细胞生成。
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02033-6
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