Nat Commun丨PSEN2表达改变或成阿尔茨海默病新关键

Presenilin 2 (PSEN2) 是一种跨膜蛋白，是 γ-分泌酶复合体的一个关键组成部分。γ-分泌酶在多种细胞过程中发挥重要作用，包括 β-淀粉样蛋白(Aβ) 的生成、Notch 信号通路的调节以及多种其他蛋白质的剪切。PSEN2 基因突变与家族性阿尔茨海默病 (FAD) 的发生密切相关。

基于此，2024年11月29日，比利时VIB脑与疾病研究中心Wim Annaert研究团队在Nature communications杂志发表了“Altered expression of Presenilin2 impacts endolysosomal homeostasis and synapse function in Alzheimer’s disease-relevant brain circuits”揭示了Presenilin2表达改变影响阿尔茨海默病相关脑回路中的内溶酶体稳态和突触功能。

作者探索了PSEN2表达的改变如何影响在雌性APP敲入小鼠中观察到的淀粉样变、内质网-溶酶体异常和突触功能障碍。证明PSEN2基因敲除以及与FAD相关的N141IKI突变加速了雌性小鼠中与AD相关的病理，这两个模型都显示出工作记忆的缺陷，与海马CA3区域PSEN2表达的增加有关。APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2小鼠与APPKI小鼠相比，长时程增强（LTP）受损。在细胞水平上，PSEN2表达的改变导致内质网-溶酶体缺陷和突触蛋白表面表达的降低。作者提出PSEN2影响内质网-溶酶体稳态，影响AD相关易损大脑回路中的突触信号，这可能解释突变PSEN2如何加速AD病理进程。

图一 PSEN2缺乏症和PSEN2 N141I敲入都在APPKI模型中加速AD病理进程

作者研究改变的Aβ特征如何影响淀粉样变病理。与APPKI小鼠相比，APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2在9月龄时皮质和海马区的斑块沉积都有所增加，到18月龄时斑块面积明显更大。然而，仍然观察到明显的差异：在6月龄时，APPxFADPSEN2的斑块病理更高，而在APPxPSEN2KO中，这只有在9月后才出现。在皮质中，APPxFADPSEN2的斑块沉积早在3月龄时开始。此外，APPxPSEN2KO小鼠主要显示出更大的斑块，而APPxFADPSEN2有更多的斑块。APPxPSEN2KO斑块显示一个较大Aβ光晕围绕着密集的核心，而APPxFADPSEN2则呈现出一个较小的纤维状Aβ光晕，主要与核心重合，可能与PSEN2 N141I突变引起的Aβ42转变有关，反映了与APPKI相比，两种基因型之间不同的Aβ特征和改变的聚集特性。在APPxFADPSEN2小鼠的海马和皮质中，与APPKI相比，LAMP1免疫染色在3月龄时增加，先于斑块病理。透射电子显微镜结果表明，与APPKI相比，APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2中降解室的积累更大。总的来说，PSEN2KO和FADPSEN2都加速了APPKI小鼠的斑块病理，但对斑块形态和营养不良神经突起的积累有不同的影响，指向可能由改变的γ-分泌酶处理性和iAβ池组成驱动的不同机制。

图二 PSEN2缺陷和家族性阿尔茨海默病相关突变PSEN2导致工作记忆缺陷

由于APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2都显示出加剧的AD病理，作者对六月龄的小鼠进行了行为和记忆测试。虽然24小时内的昼夜节律保持不变，但活动水平有显著差异。与野生型和APPKI小鼠相比，APPxPSEN2KO小鼠表现出活动减少，而APPxFADPSEN2小鼠在夜间表现出活动增加。在使用旷场、高架十字迷宫和社交偏好/社交新奇性（SPSN）测试评估运动或社会记忆时，各基因型之间没有观察到差异。各基因型之间的学习和空间记忆没有显著差异。使用延迟匹配到平台（DMTP）测试工作记忆，发现APPKI小鼠只在最后一次游泳时显示出显著减少，表现出工作记忆的早期缺陷。APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2小鼠与野生型和APPKI小鼠相比，工作记忆受损更早且更严重。

图三 改变PSEN2表达对突触功能和神经元内溶酶体稳态的影响

突触是高度活跃的区域，严重依赖内溶酶体系统来适当降解、回收和运输突触受体。先前的研究表明，Aβ42优先集中在晚期内质网/溶酶体（LE/Lys）中，影响它们的完整性。此外，γ-分泌酶底物APP β-CTF的异常水平会导致内质网到溶酶体的功能障碍，在APP和PSEN1突变以及唐氏综合症中都有观察到。为了探索PSEN2 AD模型中APP片段在LE/Lys中的积累，进行了共免疫染色。与APPKI小鼠相比，在APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2小鼠的海马神经元中发现更多的82e1/Y188阳性LE/Lys，表明APP片段积累。WB分析也揭示了APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2神经元中APP-CTFs水平更高。APP片段的免疫染色不仅限于LE/Lys，表明在其他内质网区域也有积累。总之，APPxPSEN2KO和APPxFADPSEN2神经元都表现出明显且不同的APP片段积累，这可能会破坏内溶酶体稳态。PSEN2 表达的改变干扰了内溶酶体系统的正常功能。具体表现为内溶酶体的酸化程度降低、溶酶体酶活性下降以及自噬流受损。内溶酶体稳态的失调可能影响蛋白质降解和细胞废物清除，从而加剧神经退行性病变。PSEN2 表达的改变不仅影响突触功能，还导致神经元内溶酶体稳态的失调。这些变化在阿尔茨海默病相关脑回路中引发一系列病理变化，包括认知功能下降和神经退行性病变。

总结

与更常见的突变PSEN1和APP基因相比，PSEN2在AD发病机制中的研究较少。作者的研究表明，PSEN2KO和FADPSEN2对淀粉样变病理和内溶酶体系统有着类似的有害影响，随后影响了突触信号传递。PSEN2缺乏加剧了淀粉样变病理，这表明PSEN2表达可能在AD中具有保护作用。PSEN2 表达的改变不仅影响晚期内质网/溶酶体系统的稳态，还导致突触功能障碍，从而在阿尔茨海默病相关脑回路中引发一系列病理变化。这些发现为理解 PSEN2 在阿尔茨海默病发病机制中的作用提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54777-y

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