下载客户端

瞿介明/左为团队开发肺前体细胞治疗支气管扩张症临床新策略

2024-11-29 06:32

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

2024年11月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授、周敏教授团队，与同济大学医学院/附属东方医院左为教授团队合作，在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine上发表了题为“Autologous transplantation of P63⁺ lung progenitor cells in patients with bronchiectasis: a randomized single-blind controlled trial”的研究论文。论文报道了自体肺前体细胞移植治疗支气管扩张症的1/2期临床研究结果及相关的细胞转录组特征分析，验证了该治疗手段的安全性和疗效。

支气管扩张症（bronchiectasis，以下简称“支扩”）是一种由各种病因引起的支气管异常和持久性扩张的慢性呼吸道疾病，表现为频繁感染和持续的肺部炎症，肺组织结构破坏不可逆，患者生活质量下降，造成巨大的社会经济负担。目前，针对支扩的治疗方法主要是以抗感染为主的对症治疗，未能真正有效的再生修复受损的肺组织或改善疾病进展。因此，研究者们积极探索基于干细胞的新型再生医学方法，以期为支扩患者提供新的治疗选择。

在成人肺部中，一类以P63, KRT5和SOX9为标志的支气管上皮基底层来源的前体细胞能够响应肺部的大规模损伤、具有分化为多种肺部上皮细胞的潜能，直接参与肺泡结构的修复和再生。前期左为教授团队开发了人P63+肺前体细胞的分离扩增专利技术R-Clone和该细胞的肺内移植方法，并在2例支扩患者中成功分离扩增了自体P63+肺前体细胞，将其用于自体肺内移植治疗，治疗半年后观察到了良好的安全性和对肺功能的显著提升作用（QW Ma, et al. Protein & Cell 2018, 9(3):267-282）。

在这项研究中，瞿介明教授团队与左为教授团队合作开展了一项随机、单盲、对照临床试验，用于评价自体P63+肺前体细胞治疗支扩的安全性与疗效。研究对象为确诊支扩且弥散功能指标（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO）小于80%的患者，研究入组了37例受试者，最终共35例受试者完成了治疗，随机分为接受气管镜下气道廓清治疗（B-ACT）的受试者18例（对照组）和接受B-ACT+自体肺前体细胞移植治疗的受试者17例（细胞治疗组），两组受试者的基线期数据无统计学差异。其中，细胞治疗组受试者的自体肺前体细胞通过支气管镜刷检取样，在GMP车间培养扩增后，经过一系列严格质控，经纤维支气管镜以1~3×106细胞/kg体重的剂量移植到患者自身肺部。

安全性方面，两组不良事件发生率相似，细胞治疗组中无与细胞治疗相关的严重不良事件或肿瘤发生，安全性可控。疗效评价方面，研究结果显示，在治疗24周后，细胞治疗组受试者的肺弥散功能（DLCO）较基线期变化水平优于对照组（P-value = 0.039），且CT影像上的肺损伤区域有所减少。此外，细胞治疗组的受试者生活质量（SGRQ问卷）和支扩疾病严重程度评分（BSI和FACED）在接受治疗后4~12周也得到了明显改善。值得注意的是，通过对受试者肺前体细胞的转录组学数据分析发现，P63基因表达水平较高的细胞可能具有更好的治疗效果。

综上，本研究验证了自体肺前体细胞在支扩治疗中的潜在价值，为肺再生医学带来了新视角，未来将进一步探索该技术在肺部疾病中的应用，期待为更多患者带来突破性的治疗手段。本研究项目得到了上海申康医院发展中心新兴前沿技术联合攻关、上海市临床重点专科等上海市科委与卫健委多个项目，以及国家自然科学优秀青年基金的支持，此外吉美瑞生（Regend Therapeutics）公司也为本研究提供了资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请瞿介明教授与左为教授进行了专访,请他们为大家进一步详细解读。

CellPress：

现阶段临床上针对支气管扩张症的治疗存在哪些挑战?

瞿介明教授：

支扩是由各种病因引起的反复发生的化脓性感染，引起支气管异常和持久性扩张，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰、间断咯血，还可以伴气促和呼吸衰竭等轻重不等的症状，最终导致患者生活质量严重下降，给患者和社会带来了沉重的经济负担。目前临床上主要关注针对支扩急性加重症状的缓解，治疗方法以抗生素、化痰药物、支气管扩张剂、糖皮质激素、气道廓清等对症治疗为主，虽然能够暂时缓解症状，但无法控制支扩患者肺部损伤的持续进展和肺功能的持续下降。

CellPress：

相较于传统治疗，自体肺前体细胞移植治疗支扩的策略有何优势？

瞿介明教授：

支扩目前现有的治疗方式无法再生修复受损的肺组织或阻止/逆转疾病进展，因此亟需新机制的治疗手段。P63+肺前体细胞是位于支气管粘膜基底层的一类特殊细胞，有再生修复的作用，自体细胞移植治疗其安全性和排异反应相对异体具有一定的优势，且移植的过程相对简单，医生通过支气管镜从患者气道比较健康的部位刷取一些肺前体细胞，在体外进行培植，分离出肺前体细胞后，通过适当的方法分离纯化并大量扩增，再通过支气管镜进行细胞回输，通过干细胞的移行精准到达病变的支气管或者肺泡损伤的地方来进行重构再生，达到修复肺组织结构的目的，从而改善包括肺功能等各方面的作用。

CellPress：

该细胞治疗策略是否有潜力治疗其他肺部疾病？

左为教授：

目前自体肺前体细胞移植治疗特发性肺纤维化（IPF）和慢性阻塞性肺病（COPD）的临床研究也正在开展中。前期结果显示，17例接受了肺前体细胞治疗的COPD患者，肺弥散功能（DLCO）改善趋势具有统计学意义，且生活质量和运动能力方面也有一定的改善。相关研究成果于今年2月份发表在Science Translational Medicine上，当前正在开展Ⅱ期试验。治疗IPF的临床试验也进入Ⅱ期试验且已完成全部患者入组，预计明年启动Ⅲ期试验相关工作。

CellPress：

您的团队下一步有何研究计划？

左为教授：

由于本次研究纳入的受试者数量较少，且为单中心研究，我们计划在多个中心开展更大规模的临床研究，对自体P63+肺前体细胞移植治疗支扩的安全性和疗效进行进一步的验证。此外，目前关于肺前体细胞在肺组织修复中的作用机制尚不明确，未来的研究应深入探索其在气道上皮再生、肺泡修复及抗菌肽或生长因子旁分泌信号传导中的潜在作用。

论文作者介绍

瞿介明

教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记，呼吸与危重症医学科主任医师，上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸病研究所所长，中华医学会呼吸病学分会主任委员兼感染学组组长，中国医师协会呼吸医师分会副会长。研究方向：肺部感染的临床和基础研究。先后以通讯或第一作者（含共同）在Lancet、BMJ、Cell、Am J Respir Crit Care Med、Journal of Extracellular Vesicles、PNAS等发表SCI论文130余篇，总影响因子大于1000，总他引12900余次，并承担多项国家或省部级课题。

左为

教授

同济大学医学院/附属东方医院长聘教授，同济大学干细胞研究中心副主任，国家重点研发计划“干细胞及转化研究” 首席科学家，中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会副会长、党组书记。研究方向：成体干细胞的肺、肾等重要脏器的再生修复与功能增强研究。开创了R-Clone药品级前体细胞分离扩增技术，论文成果发表在Nature、Science Translational Medicine、Am J Respir Crit Care Med、EMBO Mol Med、Protein Cell等期刊上, 单篇通讯作者论文被引超1700次，并承担多项国家或省部级课题。