【科学普及】偏头痛：从科学发现到现代医学的理解

原创 高静贵、管吉松 细胞世界

作者简介：

高静贵: 郑州大学第一附属医院博士生，上海科技大学生命学院访问生

管吉松: 上海科技大学生命学院

偏头痛是一种常见而复杂的神经性疾病，在全球范围内发病率约为12%，可想而知，有多少人曾经或正在受到它的“折磨”。因此，长期以来，人们一直在探寻其背后的机制，设法寻找解决之道。

01 “我得的是偏头痛吗？”

从临床表现看，偏头痛的典型症状是中到重度的搏动性头痛，通常持续4到72小时，并伴有恶心、呕吐以及对光（畏光）和声音（畏声）的敏感。头痛通常发生在头部一侧，但也可能为双侧疼痛。

根据国际头痛分类（ICHD-3），偏头痛主要分为两大类：有先兆偏头痛和无先兆偏头痛。

大约30%的偏头痛患者在头痛前会经历先兆。先兆通常表现为可逆的神经症状，包括视觉障碍（如闪光、视野缺失）、感觉异常（如肢体麻木）等，这些症状会逐渐发展并持续5到60分钟。

无先兆偏头痛的患者在发作前则不会出现上述先兆症状，但头痛的特征与有先兆偏头痛相似。

此外，还有一种慢性偏头痛，即患者每月有超过15天的头痛，其中至少8天符合偏头痛的特征，这对患者的日常生活影响极大，常导致工作能力的降低和长期的情绪困扰。

02 三叉神经血管系统与偏头痛

科学研究发现，偏头痛的核心神经机制与三叉神经血管系统的激活密切相关。这一系统包括三叉神经（控制面部感觉）和脑部血管，以及两者之间的交互作用。

三叉神经在偏头痛发作期间被激活，并释放多种神经肽，如降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）和物质P等。这些神经肽在偏头痛发作中起到重要作用，尤其是CGRP，它能够诱发头部血管扩张和神经性炎症反应。

1990年，Goadsby等人首次证明，在偏头痛发作期间，患者体内的CGRP水平显著升高。他们在实验中采集了偏头痛患者外颈静脉血样，并发现这些患者在发作期间CGRP浓度上升。2010年，Hansen等人通过将CGRP注射到偏头痛患者体内，发现CGRP能够直接诱发头痛。这一实验明确证明了CGRP在偏头痛发作中的关键作用，这些研究结果为开发CGRP拮抗剂药物提供了理论基础，2018年，首批CGRP拮抗剂药物被批准用于临床治疗偏头痛。这些药物通过阻断CGRP或其受体，减少偏头痛发作的频率和强度，成为治疗偏头痛的新选择。

偏头痛的另一重要机制是三叉神经释放的神经肽引起的神经性炎症。这些炎症因子可以激活脑膜周围的免疫细胞，导致脑膜的血管扩张和神经末梢敏感性增加，从而加剧偏头痛的疼痛感。神经性炎症的存在解释了为什么偏头痛通常伴有搏动性疼痛，并对常规止痛药产生反应较差的原因。

图1：CGRP通过三叉神经血管通路传递疼痛信号。（Headache. 2018 May;58 Suppl 1:4-16）

03 皮质扩散性抑制（CSD）与偏头痛

皮质扩散性抑制（Cortical Spreading Depression, CSD）是偏头痛先兆的重要机制之一，尤其是与视觉先兆相关的偏头痛患者。

1944年，Leão首次在兔子的大脑皮质中观察到CSD现象。这是一种缓慢传播的神经元去极化现象，随后是抑制期。CSD从一个点开始，在皮质表面以3-5mm/min的速度扩散。它会导致大脑皮质局部神经元活动的短暂增强后再抑制。

研究发现，CSD现象可以触发三叉神经血管系统的激活，从而导致CGRP释放和血管扩张。特别是在有先兆偏头痛患者中，CSD在大脑皮层中扩散时，会引发血流变化，从而产生闪光、视野缺失等视觉先兆。研究表明，CSD还能够激活三叉神经末梢，引发后续的疼痛反应。CSD被认为是偏头痛先兆症状的神经生理学基础，尤其是在那些视觉先兆的患者中，CSD的存在与大脑视觉皮层区域的功能变化相符。

图2：偏头痛发作的表型由广泛分布的疼痛/显著网络的激活产生。（Neuron. 2018 Mar 7;97(5):1004-1021）

04 不同发作阶段的脑部变化

随着功能性磁共振成像（fMRI）的发展，科学家们得以研究偏头痛患者在不同发作阶段的脑部变化。fMRI研究显示，偏头痛患者在头痛发作前后及发作期间大脑多个功能连接发生变化，特别是与痛觉处理和视觉系统相关的脑区。

1）前驱期（发作前期）：在偏头痛发作前48小时内，患者可能出现情绪波动、食欲改变、嗜睡等症状。fMRI研究显示，下丘脑在这一阶段的激活与这些前驱症状有关。下丘脑调控人体的昼夜节律和激素分泌（如促肾上腺皮质激素、雌激素等），其在前驱期的激活可能与偏头痛发作的周期性相关，提示下丘脑可能在偏头痛发作的启动过程中起关键作用。

2）先兆期：对于有先兆的偏头痛患者，研究发现其脑部血流变化与皮质扩散性抑制（CSD）现象相符。CSD是一种缓慢扩展的神经活动抑制现象，解释了患者在先兆期出现的视觉症状，如闪光和视野模糊。fMRI研究显示，视觉皮层在先兆期显著激活。CSD引起短暂的神经元过度激活，随后是长时间的神经活动抑制，这种现象与视觉先兆症状密切相关。

3）头痛期（发作期）：在头痛期，fMRI发现三叉神经核团（Trigeminal Nucleus Caudalis）、中脑导水管周围灰质（PAG）、下丘脑（Hypothalamus）、前扣带回（ACC）和岛叶（Insula）的激活与疼痛感密切相关，这些部位是头痛阶段的重要疼痛传递部位。

4）恢复期：在恢复期，患者可能会经历疲乏、思维迟缓等症状。偏头痛发作结束后，大脑需要一段时间重新调整神经网络，以恢复正常的感知和认知功能。其中激活的脑区包括前额叶皮层和丘脑。丘脑作为痛觉传导的重要中继站，其活动的变化与痛觉的逐渐消退有关。

这些研究揭示了偏头痛发作过程中不同阶段的大脑变化，为诊断和治疗提供了新的生物标志物。

图3：偏头痛发作的四个时期（Lancet Neurol. 2023 Sep;22(9):834-846）

05 偏头痛的多维度生物标志物研究

近年来，生物标志物的研究成为偏头痛研究的热点，科学家希望通过基因、血液和影像学标志物，更精确地评估偏头痛并制定个性化治疗方案。

基因研究：偏头痛有一定的遗传倾向，特别是在家族性偏头痛（如FHM2）中，与特定基因突变相关。我们研究团队通过1H-MRS技术，揭示了FHM2小鼠模型在慢性偏头痛状态下能量代谢和神经递质失衡的机制。能量代谢的异常可能与线粒体功能障碍有关，而神经递质的失衡则是偏头痛发作的关键因素。这些发现为理解慢性偏头痛的代谢基础提供了线索。

血液标志物：CGRP是目前研究最深入的偏头痛血液标志物之一。偏头痛患者在发作期CGRP水平升高，而CGRP拮抗剂能通过降低其水平来缓解症状，这也为药物开发提供了靶点。

影像学标志物：利用fMRI，研究人员观察到偏头痛患者在发作间期与发作期的脑功能连接模式存在显著差异。这些模式变化可能为未来偏头痛的分类和预测提供基础。

图4：偏头痛的遗传及影像学研究

结语：展望与挑战

尽管已取得了诸多进展，但偏头痛复杂的病因和多样化的临床表现仍然意味着巨大的挑战。未来，多维度的数据分析，如基因组、血液及影像数据的整合，有望为偏头痛的精准诊断与治疗提供新的可能性。科学家们也在探索如何将这些研究成果转化为临床应用，例如通过开发更精准的偏头痛药物、优化影像学技术用于早期诊断以及制定个体化的治疗策略，以进一步改善偏头痛患者的生活质量，减轻患者的负担。

参考文献：

[1] Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. 1990.

[2] Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet. 2019.

[3] Ashina M. Migraine. N Engl J Med. 2020.

[4] Leão AAP. Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol. 1944.

[5] Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci USA. 2001.

[6] Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T, Schankin C, Goadsby PJ. Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks. Brain. 2014.

[7] Weiller C, May A, Limmroth V, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med. 1995.

[8] Gormley P, Anttila V, Winsvold BS, et al. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine. Nat Genet. 2016.

[9] Kogelman LJA, Esserlind AL, Francke Christensen A, et al. Migraine polygenic risk score associates with efficacy of migraine-specific drugs. Neurol Genet. 2019.

致谢：

本文特别感谢上海科技大学管吉松教授的指导和建议。管吉松团队专注于探索哺乳动物大脑中的记忆存储和提取背后的编码规律和机制：（1） 通过开发大规模单神经元解析度的在体成像技术，寻找和追踪记忆活动和多模态信息存储；（2）解析记忆神经环路以及其表观遗传调控；（3）利用脑机接口等工程与医学手段，探索对脑损伤、脑疾病的修复治疗新方法。相关研究工作发表于《Neuron》、《Nature Communications》、《Brain》、《The Journal of Headache and Pain》等期刊。

原标题：《【科学普及】偏头痛：从科学发现到现代医学的理解》

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