Nat子刊丨为什么早期生活压力会导致攻击性和社交障碍呢？

成长在压力环境中的儿童有很高的风险在即时或以后的生活中发展出不适应的行为，包括反社会和攻击性行为。然而，这些现象的神经生物学基础仍然不清楚。

基于此，2024年11月23日西班牙哈乌梅一世大学医学院医学系Esther Castillo-Gómez研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Activation of somatostatin neurons in the medial amygdala reverses long-term aggression and social deficits associated to early-life stress in male mice”揭示了在雄性小鼠中，激活内侧杏仁核中的生长抑素神经元可以逆转与早期生活压力相关的长期攻击性和社交障碍。

作者在该研究中展示了长期来看，母婴分离伴早期断奶（MSEW）后降低了雌性和雄性基底外侧杏仁核（BLA）中生长抑素（SST+）神经元的密度，而它们的活动只在雄性的内侧杏仁核（MeA）中降低。有趣的是，只有MSEW雄性表现出长期的行为效应，包括在三箱社交测试中减少社交性和社交新奇偏好，居住者入侵者测试（RI）中社交兴趣减少，以及在RI和钻管测试（TT）中攻击性增加。激活MeASST+神经元改善了RI测试中的社交兴趣，并减少了TT和RI测试中的攻击性特征。总的来说，作者的结果强调了MeASST+神经元在调节攻击性和社交兴趣中的作用，并指出这些神经元活动的丧失是将早期生活压力与后期生活中这些不适应行为联系起来的病因机制。

图一 早期生活压力范式对动物体重、运动活动以及焦虑和抑郁样行为影响

作者比较了对照组和压力组小鼠在P17的体重，发现与相应的对照组相比，雌性和雄性小鼠的体重都有显著增加。此外，没有发现性别或压力×性别交互作用的显著影响，表明与压力相关的体重增加不受小鼠性别的影响。为了评估MSEW是否有助于发展被动的压力应对策略，这些策略通常与抑郁样症状相关，在早期和成年期将动物暴露于强迫游泳测试（FST），成年MSEW雄性的总不动时间增加。这些结果表明MSEW模型可能促进了被动压力应对的发展，特别是在雄性中，这些行为在成年期变得更加明显。这表明早期逆境对压力反应行为的持久影响。相比之下，雌性比雄性更能抵抗早期生活逆境对焦虑相关行为的长期影响。与对照组相比，MSEW雌性小鼠僵直时间显著减少。总的来说，成年雄性小鼠更容易受到MSEW的影响，表现出焦虑行为和被动的压力应对。

图二 母婴分离伴早期断奶后的社交和攻击行为改变

作者使用三箱社交测试评估动物社交行为，将目标感兴趣区域（ROIs）中的时间视为评估实验动物对同种动物的社交性和社交新奇偏好的指标。来自对照组和MSEW组的早期和成年雌性小鼠都能正确完成任务，它们在社交目标ROI中花费的时间比在空的ROI中更长。然而，只有对照组的雄性小鼠正确完成了任务。雌鼠在社交目标ROI中花费的时间和判别指数时，无论是早期还是成年，MSEW和对照雌性之间没有差异。相比之下，成年MSEW雄性在社交目标ROI中花费的时间比对照组少，并且在早期和成年MSEW雄性中DI都降低。在雄性中，对照组在早期和成年对新的社交目标ROI的兴趣明显大于熟悉的ROI。无论是在早期还是成年，MSEW动物在新的社交目标ROI中花费的时间明显少于对照动物。总的来说，早期生活逆境可能引发非社交行为表型，特别是在雄性中，MSEW触发了社交性和社交新奇偏好的持久负面影响。接下来让动物暴露于钻管测试探究早期生活压力（ELS）是否在短期和长期内诱发攻击样行为，MSEW增强了雌性和雄性的社交优势。小鼠在ELS后的钻管测试中更有可能赢得社交竞争，并且也更有可能随着时间的推移保持它们的社交等级，表明ELS导致成年期攻击性的增加。

图三 化学遗传操纵MeASST+神经元调节压力诱导的攻击行为

鉴于之前的研究结果表明内侧杏仁核生长抑素神经元（MeASST+）中的cFos表达与社交和攻击行为之间存在显著相关性，作者探索了化学遗传激活MeASST+神经元是否能够逆转这些表型。MeA在调节RI中对社交刺激的反应中的作用，可能使其成为调节社交和攻击行为的关键区域。在SST-Cre雄性小鼠注射Cre依赖的AAV到MeA，然后在CNO给药前后进行行为测试。化学遗传学激活MeASST+神经元后显著减少了推挤次数。这些结果表明，MeASST+神经元活动的激活反映了攻击性的普遍减弱。为了探究操纵MeA中SST神经元活动是否足以提高社交性，将动物暴露于三箱社交测试中以评估社交兴趣和新奇偏好。为了更好地理解这些动物在更自然的环境中的社交互动，在动物家笼中进行了RI测试，行为通过跟踪系统（DeepLabCut，用于追踪动物的行为和运动）进行分析。综上，MeASST+神经元在雄性领地攻击和社交互动中扮演了重要的角色。

总结

研究表明，激活MeA中的SST+神经元可以逆转与早期生活压力相关的长期攻击性和社交障碍。这些结果强调了MeASST+神经元在调节攻击性和社交兴趣中的作用，MeASST+神经元可能是减少攻击行为和改善社交障碍的潜在治疗目标，这对于如精神分裂症或自闭症谱系障碍等神经精神疾病的治疗尤为重要。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02829-6

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