Nature子刊：中外学者合作发现，国产阿尔茨海默病新药GV971可预防重症急性胰腺炎

原创 生物世界 

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2019年11月2日，中国国家药品监督管理局有条件批准了我国自主研发的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，这是国际上首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。

GV-971是以海洋褐藻提取物为原制备获得的低分子酸性寡糖化合物，由中国科学院上海药物所耿美玉研究员团队联合上海绿谷制药有限公司开发。耿美玉团队在 Cell Research 期刊先后发表两篇论文【1、2】，指出GV-971通过靶向调控肠道菌群，发挥对阿尔茨海默病的治疗作用。

急性胰腺炎是一种以胰腺炎症、血清脂肪酶和淀粉酶水平升高以及急性腹痛为特征的疾病。这种疾病常导致胰腺腺泡细胞坏死，并可导致多器官功能障碍。虽然大多数急性胰腺炎病例是自限性的，并在一周内消退，但约20%的患者会发展成更严重的形式——重症急性胰腺炎（SAP）。SAP以组织坏死、器官衰竭和高达40%的死亡率为特征，目前临床治疗SAP的方法包括内科干预和外科手术，但疗效有限。这突出表明迫切需要发展药物干预措施。

近日，广州医科大学刘金保教授、王金恒教授及美国德克萨斯大学西南医学中心唐道林教授团队合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis 的研究论文【3】。

该研究表明，GV-971通过重塑肠道微生物-代谢-免疫轴来预防严重急性胰腺炎（SAP）。

重症急性胰腺炎（SAP）的发病机制涉及一系列事件，包括腺泡细胞死亡、固有免疫细胞浸润和炎症介质释放。在早期，受损的腺泡细胞释放损伤相关分子模式（DAMP），引发局部无菌性炎症。随后，巨噬细胞和中性粒细胞被募集到损伤部位，增强细胞因子的产生，促进系统性炎症。

肠道功能障碍和肠道菌群的改变进一步加剧炎症反应，促进SAP进展，并促进全身并发症的发生。益生菌和益生元的使用是微生物管理的重要策略，旨在改善宿主的健康和减弱人体疾病中的免疫反应。然而，目前临床上用于调节肠道菌群的药物仍然有限。

甘露特钠胶囊（代号GV-971）已被国家药品监督管理局批准用于改善轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知功能。在该疾病中，GV-971表现出广泛的药理活性，包括调节肠道菌群、减少特定的肠道菌群代谢物（例如苯丙氨酸和异亮氨酸）和减轻神经炎症。然而，GV-971的药理作用仍存在争议，需要进一步研究来证实其疗效。

鉴于最近的证据表明，肠道菌群失调会加剧重症急性胰腺炎（SAP），并且免疫细胞功能紊乱是神经退行性疾病和胰腺炎的共同病理机制，因此，研究团队探索了GV-971在SAP中的潜在应用。

该研究证实了GV-971有效地降低了多个实验性SAP小鼠模型的死亡率。研究团队通过微生物组测序、肠道菌群移植和质谱细胞分析技术发现，GV-971在SAP中的抗炎作用与肠道微生物代谢免疫轴相关。具体来说，GV-971重塑了肠道菌群，增加Faecalibacterium菌群，调节外周和肠道免疫系统。对GV-971处理的SAP小鼠的盲肠内容物进行的代谢组学分析，进一步确定了Faecalibacterium菌群产生的短链脂肪酸（包括丙酸和丁酸）通过阻断MAPK信号通路，抑制巨噬细胞M1极化和中性粒细胞浸润，从而预防了随后的致死性炎症。

这些发现强调了GV-971可能通过靶向肠道微生物代谢-免疫轴以用于致死性SAP的治疗。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x

2. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00725-5

3. https://www.nature.com/articles/s41467-024-52398-z

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