乙肝治疗新突破：山东大学Cell子刊论文揭示益生菌及其代谢产物亚精胺促进HBV清除的机制

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在全世界范围内，约2.96亿人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），这会大大增加肝硬化和肝细胞癌的风险，使其成为最严重的常见传染病之一。

2016年，世界卫生组织（WHO）提出了消除病毒性肝炎的目标——到2030年将乙型肝炎的发病率降低95%，将死亡率降低65%。乙肝患者抗病毒治疗的理想目标是实现功能性治愈，其特征是对乙肝病毒DNA的持续抑制以及血清乙肝表面抗原（HBsAg）的消失。但不幸的是，实现慢性乙肝感染的根治非常困难，即使经过长期治疗，目前的抗病毒药物对乙肝的治愈率也只有5%。

研究表明，功能障碍或耗竭的T细胞会限制对HBV清除的强度，恢复T细胞免疫功能被认为是实现功能性治愈的最有希望的策略。刺激T细胞共刺激分子OX40和阻断PD-L1协同促进HBV特异性CD4+T细胞的功能恢复，导致产生干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素-21（IL-21），这些因子对于HBV的清除至关重要。此外，实现功能性治愈与HBV特异性CD4+T细胞的稳健应答有关。

因此，开发精确有效的治疗策略以恢复功能失调的T细胞免疫功能，对于实现HBV感染的功能性治愈至关重要。

2024年11月12日，山东大学齐鲁医学院马春红、李春阳、梁晓红等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Probiotics and their metabolite spermidine enhance IFN-γ+CD4+ T cell immunity to inhibit hepatitis B virus（益生菌及其代谢产物亚精胺增强IFN-γ+CD4+ T细胞免疫，抑制乙型肝炎病毒）的研究论文。

这项研究表明，益生菌组合长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌（BLE）及其代谢产物亚精胺通过自噬增强IFN-γ+CD4+T细胞免疫来促进乙型肝炎病毒（HBV）的清除，帮助乙型肝炎患者加速血清乙肝表面抗原（HBsAg）的下降，突显了益生菌和亚精胺联合抗HBV药物治疗以促进乙型肝炎患者功能性治愈的潜力。

肝脏是协调HBV介导免疫应答的独特靶器官，并由肠道微生物来源的配体或代谢产物通过肠-肝轴协调。已有研究报道HBV感染时肠道微生物群会发生改变，肠道微生物群的建立决定了年龄相关HBV清除，其中T细胞应答发挥关键作用。还有研究显示，粪菌移植（FMT）具有诱导HBeAg持续阳性患者在长期抗病毒治疗后HBeAg表达下降的能力。

从机制上来说，肠道微生物及其代谢产物调节IL-22、IL-17A和IL-21的产生，从而促进肠道免疫稳态。然而，在进行粪菌移植（FMT）时，其中可能携带的多重耐药菌会带来潜在风险。

益生菌被广泛用作食物补充剂，以协助治疗许多健康或疾病状况。目前，益生菌促进HBV清除的分子和免疫机制尚不清楚，促进HBV清除的关键和特异性微生物或其代谢物同样尚未确定。

在这项最新研究中，研究团队报道了在临床实践中广泛使用的益生菌——长双歧杆菌（B.longum）、嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）和粪肠球菌（E.faecalis）合称为BLE，在无特定病原体（SPF）小鼠和无菌（GF）小鼠中促进HBV的清除。

具体来说，这些益生菌通过增强肠道稳态和激发肝脏内IFN-γ+CD4+T细胞免疫应答，显著促进HBsAg的下降和抑制HBV的复制。清除CD4+T细胞或阻断IFN-γ，几乎完全消除益生菌介导的HBV抑制作用。益生菌产生的亚精胺（SPD）在肠道中累积并转运至肝脏，并在肝脏中表现出类似的抗HBV作用。从在机制上来说，亚精胺通过自噬增强IFN-γ+CD4+T细胞免疫。

值得注意的是，在接受抗病毒治疗的乙型肝炎患者中，补充这些益生菌显示出加速血清HBsAg下降的初步趋势。

总的来说，这项研究表明，益生菌及其代谢产物亚精胺通过自噬增强IFN-γ+CD4+T细胞免疫来促进HBV的清除，突显了益生菌和亚精胺联合抗HBV药物治疗以促进乙型肝炎患者功能性治愈的潜力。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00593-7

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