清华大学林欣团队：揭示TCR-STAR超越CAR-T，精准狙击低密度肿瘤新抗原

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【导读】针对肿瘤特异性新抗原的免疫治疗具有潜力，但它们在肿瘤细胞上的超低表达，对T细胞治疗提出了挑战。在这项研究中，团队发现，嵌合抗原受体（CARs）在针对人类白细胞抗原（HLA）I类呈现的p53R175H新抗原时，其敏感性比T细胞受体（TCRs）低10至100倍。

2024年11月8日，清华大学医学院林欣团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“TCR-mimicking STAR conveys superior sensitivity over CAR in targeting tumors with low-density neoantigens”的研究论文。研究数据表明，STARs能够最佳地复制TCR的抗原敏感性，在重定向CD8和CD4 T细胞，识别HLA I类新抗原方面优于CARs和TRuCs。与CAR-T和TRuC-T细胞相比，STAR-T细胞在体外显示出对低新抗原密度的癌细胞系具有更优越的杀伤能力，并在小鼠模型中实现了更好的肿瘤控制。这些发现突出了CAR敏感性的限制，并提出了STARs作为针对低新抗原密度肿瘤的T细胞基础免疫治疗中更有效的合成受体。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01300-7

抗原受体与肿瘤

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将过继T细胞疗法（ACT）在血液恶性肿瘤中的显著成功扩展到实体瘤面临着巨大的挑战，这些挑战源于肿瘤特异性抗原的稀缺。目前的T细胞疗法，无论是使用T细胞受体（TCRs）还是嵌合抗原受体（CARs），在针对肿瘤相关抗原（TAAs）方面都显示出希望，但它们常常表现出严重的非肿瘤毒性。传统的TCR工程化T细胞（TCR-T）疗法已经开发出来，以针对人类白细胞（HLA）呈现的新抗原。尽管如此，抗原处理机制的频繁缺陷，损害了肿瘤细胞上HLA的新抗原呈现，这阻碍了T细胞的识别，并削弱了ACT的整体抗肿瘤效果。

最近一项使用模仿TCR的抗体的研究表明，抗原受体（STARs）和TCRs在识别TAAs时，具有相似的抗原敏感性。在团队目前的研究中，对STARs、CARs、TRuCs和TCRs针对p53R175H常见新抗原，进行了比较分析。团队证明了STARs在识别低密度p53R175H新抗原时，最佳地复制了TCRs的抗原敏感性，展现出卓越的抗肿瘤效果，这为广泛的临床应用提供了希望。

图形摘要

与CARs和TRuCs相比，STARs最佳地复制了TCRs的抗原敏感性

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研究结果揭示了CD8 T细胞中，5种抗原受体对HLA I类呈现的p53R175H新抗原的抗原敏感性层次：STARs ≈ TCRs > TRuCs > BBzCARs ≈ 28zCARs。STARs最佳地复制了TCRs的抗原敏感性，而TRuCs部分复制了TCRs的抗原敏感性，CARs仅微弱复制了TCRs的抗原敏感,。迄今为止，模仿TCR的STARs是唯一被报告的合成受体，它能够在针对低密度HLA呈现的新抗原时，完全复制TCRs的抗原敏感性，同时保持高特异性。

STAR-T和CAR-T细胞识别HLA I类呈现的p53R175H新抗原，绕过了CD8共受体

STAR-T细胞在体外和体内控制p53R175H肿瘤方面，优于CAR-T和TCR-T细胞

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体外和体内的肿瘤模型表明，STAR-T细胞对低新抗原肿瘤细胞表现出最佳的细胞毒性，优于BBzCAR-T和28zCAR-T细胞。研究结果表明，由于其抗原敏感性受损，使用模仿TCR的抗体的CAR，可能不是针对低新抗原肿瘤的ACT的最佳方法。相比之下，模仿TCR的STARs，既保持了从TCR继承的强大的抗原敏感性，又保持了模仿TCR的抗体的高亲和力，这使得STARs能够利用CD8和CD4 T细胞，敏感地杀死体外和体内的低新抗原肿瘤。

STAR-T细胞在体内控制低密度新抗原肿瘤方面，超越CAR-T和TCR-T细胞

总结

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1. STARs能够完全复制TCRs的抗原敏感性，而TRuCs部分复制，CARs则微弱复制。

2. STARs和TRuCs在抗原敏感性方面优于CARs，可能更适合用于表达低密度新抗原的肿瘤患者。

3. STARs能够将CD4 T细胞重新定向针对HLA I类呈现的新抗原，这是TCRs未能实现的。

4. 研究提出了通过模仿TCR的STARs，来提高T细胞疗法的效果，并且利用CD8和CD4 T细胞的协同抗肿瘤效应。

5. 研究强调了在设计合成抗原受体时，考虑抗原敏感性的重要性，并提出了可能的策略，来提高亲和力并保持特异性。

6. STARs的设计和应用，可能推动ACT在实体瘤治疗中的进展，尤其是在克服低新抗原密度导致的肿瘤免疫逃逸方面。

参考资料：

1.June, C.H. ∙ Sadelain, M.

Chimeric Antigen Receptor Therapy

N. Engl. J. Med. 2018; 379:64-73

2.Maude, S.L. ∙ Frey, N. ∙ Shaw, P.A. ...

Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia

N. Engl. J. Med. 2014; 371:1507-1517

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