方贻儒：基于患者临床特征，在规范基础上个体化治疗双相障碍

脑健康是《柳叶刀》系列期刊2024年关注的重点话题之一，致力于加强神经病学和精神病学等专科之间的合作，为所有受脑疾病问题困扰的人提供更好的照护。《柳叶刀-区域健康（欧洲）》（The Lancet Regional Health – Europe）高级编辑吴卉博士采访了上海交通大学医学院附属瑞金医院方贻儒教授，就中国在双相障碍治疗和研究方面的工作进行了回顾和展望，并对中国精神卫生服务面临的需求和挑战以及临床研究中科研诚信和伦理监管等相关问题提出了见解和思考。

吴卉：近年来，中国在双相障碍的研究和治疗方面取得了哪些进展？

方贻儒：双相障碍之前被称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁性精神病。从临床表现看有抑郁发作、躁狂发作，或是混合发作。其共同特点就是患者的情感不稳定，即时常处在抑郁状态下或躁狂状态下。在整个双相障碍病程发展过程中，包括缓解期，患者其实都存在着情感认知活动的不稳定和不协调。

近年来，中国在双相障碍方面的研究、诊断与治疗的进展有很多。

第一，基于流行病学的调查研究，提高了社会对双相障碍的关注。《柳叶刀-精神病学》于2019年发表的中国数据显示，双相障碍的患病率约为0.6%。虽然远低于全球的流调水平，但是流调展示出来的现实带动了社会对双相障碍的关注。

第二，公众、学界和临床医生对双相障碍的知晓率、就诊率、治疗率都在逐渐提高，社会对双相障碍的接受度也在提高。第三，有关双相障碍及相关障碍的研究在增加，尤其临床研究迅猛增加。第四，双相障碍防治《指南》以及专家《共识》与时俱进地更新。

第五，改变双相障碍的对症治疗理念，逐步转向个体化治疗。以前双相障碍的治疗往往是对症治疗，即针对躁狂发作使用强镇静的药物，针对抑郁发作就用抗抑郁的治疗措施。随着临床实践逐渐深入，我们发现，对症治疗其实对于双相障碍是不合理的。因此，双相障碍的治疗逐渐走向基于患者不同临床特征的个体化治疗。也就是说，针对患者的发作症状、症状群、有无共病、个体特征等，来做一些治疗组合。

第六，针对双相障碍的治疗手段日趋丰富，神经调控技术、数字医疗等受到重视。以前主要是强调药物治疗，但相较于抑郁障碍或精神分裂症，双相障碍药物治疗的进展不大。双相障碍更多需要的是心境稳定剂，由于还没有找到稳定情感反应的机制，所以治疗措施会遇到瓶颈。目前，临床医生也在寻找更多的非药物治疗手段，比如神经调控技术，像经颅磁刺激、经颅电刺激等受到了广泛关注；目前兴起的数字医疗也得到了很好的重视。

吴卉：在双相障碍的科研或临床实践方面，有哪些具体领域需要更多的关注或重视？

方贻儒：科研方面，首先要基于双相障碍的核心特征，多层面探究其病因与发病机制。第二，构建切合双相障碍特征的动物模型/细胞模型，有助于了解双相障碍的机制以及开发相应的治疗药物。第三，探索早期诊断的临床征象与生物学标志。双相障碍往往从发病到被确诊需要6~8年甚至更长，在临床发展为双相障碍之前，哪些生物学标记物能够提示是双相障碍的，我认为应充分研究。尤其可以做临床病例的大数据分析，找到一些容易获取的常用生物标记物，帮助早期诊断。第四，要继续努力研发有效的心境稳定作用药物与其他治疗手段。

在临床方面，首先要做的就是强化早识别、早诊断、早干预；第二，重视在临床症状群出现前的双相“信号”，尤其是生物学标志的特异性改变，以及做好“抑郁发作”患者的优化治疗；第三，利用科学进步，开发多模态评估的早期诊断技术；第四，加快心境稳定作用药物、细胞治疗、神经调控技术、数字医疗研发，并促进临床转化；第五，改变对症治疗理念，在规范化治疗基础上做好双相障碍个体化治疗。

吴卉：中国双相障碍的研究和治疗管理是否跟国际上有差距？

方贻儒：我觉得我们目前在双相障碍的诊治与管理方面和国外还存在着一些差距。首先，在研究方面，我们的学科交叉融合不够，临床医生较少主导大型或系统性研究，基础科学家往往是从症状、微观层面探讨双相障碍的某些现象。临床问题与基础研究脱节，造成各唱各调，相关成果难以转化应用。

其次，治疗理念需要改变，治疗合理性存疑，这是中国在双相障碍治疗管理方面的短板。多数医生仍然采用“对症治疗”方式，这对于双相障碍的疗效及预后往往事与愿违。双相障碍纳入重大慢病管理，这体现了政府对于精神障碍患者的关怀，但同时也带来一些与回归社会理念相左的问题。

吴卉：您认为，中国初级保健机构和大型医院在双相障碍管理方面有哪些挑战？

方贻儒：中国初级保健机构（社区卫生中心）多数只有全科医学学科，对于精神障碍的认识有待提高，他们可能对于抑郁、焦虑、睡眠障碍等处理有一定了解，但缺乏对于双相障碍这样复杂疾病的诊疗能力，需要强化全科医师对于双相障碍的识别能力和建立转诊机制。强化培训，促进医疗诊治能力的“同质化”提升尤其重要。

大型医疗机构往往临床医学各专科设置齐全，但往往偏重于躯体疾病的细化（多重亚专科化）诊疗，忽略了双相障碍等患者的需求。即使设置了精神心理科的综合医院，也往往在学科建设等方面受到医院“生存与发展”的困扰。双相障碍最主要的临床问题是误诊漏诊率高、诊断延迟，缺乏干预靶标，治疗理念需改变，治疗手段需更新，而这方面是大型医疗机构的责任与担当所在。

吴卉：您认为目前中国精神卫生服务中存在哪些未满足的需求或局限性？如何改进薄弱环节？

方贻儒：从整体的精神健康来看，近年来公众对精神健康某些方面的认知有很大的改观和进步，但也有一些局限性。

第一个需要改变观念，强调精神心理健康对于全民健康的重要性。精神心理健康和躯体健康同等重要，没有好的精神心理健康，其实是谈不上总体上全民健康的，这也是国家一直在强调的一个重要理念。大家首先要减少病耻感，同时要提高知晓率，及时就医，提高就诊率和治疗率。

第二，在精神心理疾病的诊断与治疗过程中存在诊治短板。我们有庞大的患者群体就诊需求，但是精神医学专科设置不够，社区/综合医院/三级精神专科医院的医疗水平差异大，专科医师不足，非专科医师培训不够，且现有治疗手段的疗效也有瓶颈。

第三，患者治愈后回归学校和工作岗位、恢复社会功能的需求与现有“处理方式”之间存在剪刀差。

所以，我们还需要加大宣传，强化科普，提高公众接纳程度；加强精神医学专科临床体系建设，强调精神医学融入“大医学”范畴，建议综合医院普遍设置精神心理科，鼓励与躯体疾病患者同一区域就诊；同时，加大力度促进治愈患者回归角色功能的各种举措。

吴卉：《柳叶刀-精神病学》发表了“精神健康实施研究转型重大报告”。您认为中国的精神健康实施性研究面临的主要挑战是什么？中国能否在国际舞台上发挥精神健康实施研究的领导作用？

方贻儒：中国的精神健康实施性研究主要面临几个方面的挑战。

第一，社会文化差异问题，精神疾病污名化、病耻感仍然严重，许多人不愿寻求治疗，阻碍了干预措施和实施策略落实，也阻碍了研究成果的转化应用。第二，资源分布不均问题，尽管中国快速发展，但在农村和偏远地区，精神健康资源有限，导致干预措施、研究成果难以全面推广。第三，政策和监管环境问题，医疗政策和法规可能会影响实施性研究的推进，尤其是在快速变化的监管环境中。

如何做好实施性研究，做好研究成果的有效应用，我觉得可能也是从三方面来解决问题。首先要增强研究与实践的联系，注重基于循证证据的干预；其次，要提升公众意识，减少污名化；最后，要强化跨学科/团队合作，培养研究型临床医师。

中国有潜力在国际舞台上发挥精神健康实施性研究的引领作用，特别是通过其庞大的人口基数和快速发展的研究体系来推动全球精神健康议题，强化真实世界实施性研究。中国在国际科研合作中的角色需要摆脱各种因素的影响，与全球学界建立更多合作和信任关系。

吴卉：您认为科研人员可以从哪些方面着手，开展针对性的临床研究，从而服务临床实践？

方贻儒：科学研究的宗旨是什么？就临床医学而言，开展科学研究的目的必须是为了解决“临床问题”，临床问题涉及疾病发生、发展及诊治过程的不同阶段，有大问题、系统性问题，也有小问题、局部问题，但重要的是，相关科研应遵循“发现问题—分析问题—提炼科学问题—提出科学假设—设计研究方案—落实研究计划—获得研究结果/结论”的逻辑。针对具体“临床问题”开展科研，首要任务是找到可以转化为解决临床问题的技术与手段。

那么如何提高精神健康领域的研究质量？基于精神卫生问题的多样性特点、精神障碍的混沌未确定性等特征，我们更需要开展多角度、全方面的探索，摒弃“还原论”，强化“系统论”，逐渐厘清精神障碍的本质；从循证医学走向精准医学，建立真实世界精神疾病临床队列研究。

吴卉：对于精神卫生领域的临床研究，在确保科研诚信或伦理监管方面，您有什么看法？

方贻儒：一个医疗机构也必须设立独立的科研诚信或是伦理的监督机构，必须有专门的人来做专门的事情。第二，研究所得到的数据要实施严格的管理，要确保数据真实、准确和完整，避免数据篡改或曲解。第三，实行研究全过程第三方监督机制，超越课题组去管理监管临床研究机构，根据研究进度及时检查、评估并独立反馈，确保遵守伦理规范。END