Nat Commun丨小鼠的情感指南针：海马体如何指引社交与恐惧

动物的生存依赖于获取和利用愉快或痛苦经历的记忆。这些记忆引导的行为需要大脑在构建情绪体验和空间环境的内部表征时紧密结合。例如，学习社交线索是适应性的，它有助于动物定位天敌、竞争者或配偶。雄性和雌性啮齿动物会主动接近并偏爱之前有异性存在的环境（即情境）。然而，尽管关于社交线索处理的神经机制已有研究，控制社交线索情境记忆的神经回路仍然不完全明确。腹侧海马体（ventral hippocampus, vH）在情感记忆的编码与提取中发挥重要作用，涉及正负情绪相关的行为反应。在行为任务中，vH神经元会对情感区域作出反应，显示出特定的空间场所特征。此外，干扰vH活动会削弱包含奖励或惧怕情境的记忆，如社交识别、依赖情境的恐惧条件反射等。vH与多个控制天生及条件化行为的大脑区域相互投射，并通过蓝斑核（locus coeruleus, LC）等区域的输入，接受突触可塑性调控。蓝斑核（locus coeruleus, LC）因显著性或新奇性而被招募，是海马体中去甲肾上腺素和多巴胺的主要来源。去甲肾上腺素信号增强CA1长时程增强，LC输入到背侧海马体促进空间和情境学习，支持奖励区附近位置细胞的丰富以及时间上不同情境记忆的连接，包括位置-奖励学习；然而，LC投射到vH上的具体作用尚待研究。

瑞士伯尔尼大学的Stéphane Ciocchi团队在Nature Communication上发表文章Hippocampal contextualization of social rewards in mice，他们通过体内单单位电生理记录和钙成像技术，结合光遗传学操控LC，观察了小鼠在社会奖励情境记忆范式中的vH神经元活动。他们的研究结果表明，vH在通过依赖于LC活动的过程中，将情境与社会奖励联系起来方面起着关键作用。

图源 Nature Communications

研究人员首先通过条件性位置偏好（conditioned place preference task, CPP）任务，使用社交气味奖励探索腹侧海马（vH）在社交奖励记忆中的神经表现。在该实验中，研究人员设计了一个由深灰色塑料制成的双室装置，每个圆形情境直径为25厘米，通过一个10厘米宽的中间通道连接。该实验分为三个阶段，并在两天内进行。第一天包括一个10分钟的习惯测试，在每个情境的中心放置一个直径8.5厘米的培养皿，内含干净的木屑垫料，以评估小鼠的偏好。两小时后，进行三次10分钟的学习会话，每次间隔1小时，其中在非偏好情境（社会情境）中放置雌性垫料，而在另一个情境（非社会情境）中放置混合1%肉桂的干净垫料。第二天进行10分钟的记忆测试，且在两个情境中都放置干净垫料。通过计算小鼠在社会情境和非社会情境中花费的时间来得出区分分数（社会情境时间减去非社会情境时间，再除以两者之和），正值表示小鼠对社会情境表现出偏好。在正式的社会位置偏好条件化实验之前，一部分小鼠接受了模拟“条件化”程序。这个模拟“条件化”实验使用了相同大小的双室装置，但形状为方形，墙壁图案和地板纹理不同。实验在房间的不同位置进行，使小鼠暴露于不同的地标。中性“条件化”程序在一个情境中使用混合1%迷迭香的干净垫料，在另一个情境中使用混合1%藏红花的干净垫料进行三次学习会话，其余的程序与社会位置偏好条件化实验相同。

CPP实验结果表明，小鼠对与社交奖励相关的环境表现出强烈偏好，并在训练后保留了这一偏好。进一步的神经元活动分析显示，在记忆测试阶段，40%的vH神经元在社交奖励情境中表现出更高的活跃性，表明vH能够区分和记忆社交奖励情境。这种神经活动与小鼠的行为偏好相关，且分类模型验证了这些神经元携带选择性情境信息的功能。

图1 vH在社会奖励情境条件作用下区分情境

研究者进一步探讨了vH是否能根据情绪效价来编码情境。小鼠在情境A中接受电击，从而形成对该环境的恐惧记忆，而在无电击的情境B中则无此记忆。在记忆测试中，小鼠在情境A表现出高冻僵反应，而在情境B则无明显变化。神经元活动数据显示，特定vH神经元在恐惧情境中表现出更高的放电率，且这种效价特异的反应只在记忆测试阶段出现，这说明vH能通过不同的神经元群体来编码正负情绪情境，从而支持情绪记忆的选择性反应。

图2 vH以特定价的方式表示情感背景

为了判断社交奖励的存在是否对情境识别活动至关重要，，研究人员还进行了一项模拟条件性位置偏好（Mock CPP）实验，即仅使用中性气味重复CPP实验。结果显示在仅使用中性气味的情况下，小鼠在两个情境中时间分配的变化较大，且没有表现出情境偏好，这与社交奖励CPP实验中小鼠在前后测试间对社交奖励环境的偏好增加形成鲜明对比。神经元活动分析显示，社交奖励情境中的神经元表现出选择性活动，而在Mock CPP实验中则没有情境区分能力，表明社交奖励是形成情境记忆和相关vH神经表征的关键。

图3 社会奖励情境神经元的出现取决于联想学习

为了探讨学习如何增强社会奖励情境的编码及其对vH神经元活动的影响，研究人员通过对比训练前后社会奖励条件下的神经元活动，发现训练后响应社会奖励情境的神经元比例显著增加。许多在训练前已偏好社会奖励情境的神经元在训练后维持了这种偏好，表明对现有表征的保持。同时，部分原本没有偏好的神经元在训练后开始偏好社会奖励情境，反映出神经活动朝向社会奖励情境的重组。研究人员进一步使用光遗传学技术抑制vH的活动，结果发现这种抑制会妨碍社会奖励情境记忆的形成，强调了vH在编码社会奖励情境记忆过程中的重要作用。这些结果表明，社会奖励情境的记忆形成依赖于vH神经元在学习过程中的活动，通过促进社会奖励情境表征的增强实现了这一点。

图4 vH神经元在社会奖励情境学习中重组其情境活动

研究人员还发现vH神经元在对雌性气味的反应中重新组织了其情境活动。通过钙成像实验，研究发现31%的vH神经元对雌性气味产生反应，而27%对食物奖励（蔗糖颗粒）反应，36%对女性同类反应。食物奖励和女性同类的激活与雌性气味的反应呈正相关，这表明雌性气味的表征同时包含奖励和社交性质。此外，雌性气味激活的神经元与对厌恶性刺激（如捕食者气味和电击）的反应存在负相关，表明它们在vH中以不同方式被表征。这些结果表明，vH神经元能够响应积极和消极的刺激，且雌性气味在这两者之间具有独特的社交和奖励特性。

图5 被雌性气味激活的神经元编码食物奖励和同物种雌性

研究还表明LC对vH的神经输入可能在调节情境关联中发挥重要作用。实验中，研究人员通过对LC施加光遗传学抑制，在社交奖励条件刺激（CPP）任务中评估小鼠的行为反应。尽管抑制LC神经元的活动在训练期间未能立刻影响小鼠在社交奖励情境中的偏好，但在训练后却显著降低了小鼠对社交奖励情境的偏好，表明小鼠的社交奖励情境记忆受损。此外，实验还评估了LC对vH神经元活动的影响，发现LC的抑制导致vH神经元的兴奋性和抑制性反应均显著改变。最后，通过钙成像技术观察到，LC的投射促进了vH中社交奖励情境神经元的活性，从而支持社交奖励情境记忆的编码。这些结果提示，LC通过增强vH中的社交奖励情境神经元活动，促进社交奖励情境记忆的形成。

图6 社会奖励情境记忆涉及LC对vH的投射

这项研究揭示了腹侧海马体vH在情境记忆中起到关键作用，特别是在社会奖励和恐惧情境中的表现。研究指出，vH神经元能够根据情感价值（valence）区分不同的情境，并且这种区分能力依赖于蓝斑核LC的活动。通过条件性位置偏好任务和情境恐惧条件化实验，研究表明vH在学习后优先代表情感情境，并支持记忆提取。这些研究发现不仅深化了我们对海马体在情感记忆中的功能理解，还揭示了vH在整合情境和情感信息中的重要性。

在未来的进一步研究中，可以进一步探讨vH与其他脑区在情感记忆中的相互作用，以及不同神经调节系统在这一过程中所起的作用。此外，研究还可以探索如何利用这些发现来开发新的干预策略，以治疗与情感记忆相关的精神疾病，如创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症。这些研究将有助于我们更全面地理解大脑如何处理和存储情感记忆，并为临床应用提供新的方向。

原文地址：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53866-2#Sec10

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