广州医科大学合作发文：有价值的预后标志物和有前景的癌症治疗靶点

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【导读】OMA1是一种非ATP依赖的锌金属蛋白酶，对维持线粒体稳态至关重要，在肿瘤发生中起着至关重要的作用。根据癌症类型的不同，OMA1表达减少与患者不同的预后相关。骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤之一，OMA1在骨肉瘤中的作用尚不清楚。

11月1日，广州医科大学与加拿大阿尔伯塔大学研究人员合作在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Inhibition of mitochondrial OMA1 ameliorates osteosarcoma tumorigenesis”的研究论文，本研究中，研究人员观察到在4例晚期OS患者的OS肿瘤组织中OMA1表达升高。在OS细胞中敲除OMA1显著降低了OS的肿瘤重量和大小，以及BALB/c裸鼠的肺转移结节。机制上，研究人员发现OMA1缺失增加了PINK1和Parkin的水平，从而诱导过度的线粒体自噬，导致细胞凋亡增加，降低了OS细胞的增殖和侵袭。在对细胞增殖和侵袭的影响方面，OMA1的缺失降低了线粒体ROS水平，增加了GSK3β水平，从而增加了GSK3β与β-catenin的相互作用，进而减少了胞质和胞核的β-catenin。这有助于降低oma1缺失细胞的增殖和迁移。此外，研究人员发现抗真菌药物环吡罗（CPX）可以诱导体外培养的OS细胞中OMA1的自裂解和L-OMA1的降解。CPX还可减少对照OS细胞的肿瘤发展，但对OMA1缺失的小鼠OS细胞没有影响。这些发现有力地支持了OMA1在OS肿瘤发生中的重要作用，并提示OMA1可能是一个有价值的预后标志物和有前景的OS治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07127-1#Sec1

背景信息

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骨肉瘤（OS）是最常见的恶性骨肿瘤之一，主要发生在青少年中。大约有15-20%的患者会出现局部侵袭和远处肺转移。尽管美国国立癌症研究所（NCI）的监测、流行病学和最终结果（SEER）项目显示OS患者的总体5年生存率为60.6-68.1%，但OS患者的总体5年生存率仅为20%，无病生存率仍然不佳，低于30%。由于缺乏可靠的标志物以及骨肉瘤的罕见性，对骨肉瘤的监测筛查效果不佳。此外，骨肉瘤具有极高的恶性行为和不良预后，通常对标准治疗策略不敏感，对化疗具有耐药性。因此，迫切需要探索骨肉瘤的分子发病机制，发现新型有效的治疗方法，以改善骨肉瘤患者的预后和治疗效果。

OMA1是一种ATP非依赖性的锌金属蛋白酶，主要表达在线粒体内膜上。最近的研究表明，OMA1的异常表达会导致线粒体膜电位（Δm）失衡，并导致PINK1的线粒体进口阻滞。OMA1在多种血液学和实体肿瘤中高表达，促进了更具侵袭性的恶性肿瘤发展。同样地，降低OMA1表达与某些癌症（如鳞状细胞癌）的更好预后相关。此外，OMA1-介导的整合应激反应可防止线粒体心肌病中的铁死亡，这表明OMA1在不同细胞类型中具有不同的功能。据报道，敲低前列腺特异性转录物1（PCGEM1）的长非编码RNA可抑制OS细胞的增殖和迁移，这可能是通过降低OMA1表达实现的，这表明OMA1在OS发生中可能发挥潜在作用。然而，OMA1在OS肿瘤发生和转移中的确切作用和潜在机制尚不清楚。

OMA1在体内OS肿瘤发生和转移的调控作用

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研究人员评估了从晚期OS患者收集的4个OS肿瘤组织中的OMA1表达。3D磁共振成像（MRI）和手术切除的组织显示患者存在晚期OS。免疫组织化学分析显示，同一患者肿瘤组织(T)中OMA1水平显著高于癌旁组织(P)。蛋白质免疫印迹实验检测结果一致；肿瘤组织中OMA1蛋白水平明显升高。为了验证这一发现，研究人员对公共数据库中的人类OS样本进行了生物信息学分析。研究人员观察到与正常样本相比，OMA1的mRNA水平在OS样本中显著升高。TARGET数据库的Kaplan-Meier生存分析显示，OMA1水平越高，患者的总生存期越短（P = 0.0319）。这些发现表明OMA1可能是OS肿瘤发生的一个关键调节因子。

OMA1在人OS组织中表达上调，敲除OMA1可抑制OS的发生和肺转移

为了验证OMA1在OS肿瘤发生和转移中的作用，研究人员利用CRISPR/Cas9建立了稳定敲除OMA1的143B细胞，并通过RT-qPCR验证了OMA1敲除。研究人员将对照组和OMA1敲除组细胞分别注射到BALB/c裸鼠皮下。OMA1缺失显著降低OS肿瘤重量和大小。免疫组织化学分析显示，OMA1基本检测不到，Ki67在OMA1敲除的肿瘤样本中显著降低，表明缺乏OMA1降低了OS细胞在体内的增殖和成瘤能力。为了进一步证实这些发现，研究人员建立了对照和OMA1缺失的原位异种移植裸鼠模型。MRI图像显示，OMA1缺失组的OS体积小于对照组。鉴于OMA1的活性依赖于其自裂解，研究人员在OMA1缺失的143B细胞中稳定表达小鼠OMA1- flag或其催化死亡的突变体E324Q。研究表明OMA1在143B细胞中发生了自裂解。尤其是，野生型OMA1的表达恢复了OMA1敲除的143B细胞的肿瘤生长，而OMA1- e324q - flag的表达没有影响，表明促进OS生长需要OMA1的催化活性。敲除OMA1也导致肺转移结节变小。与OMA1缺失组相比，对照组肺组织的转移结节显著增加。另一方面，Cleaved-caspase3染色显示，OMA1缺失显著增加了转移肺组织中的细胞凋亡，表明OMA1调节细胞凋亡，在OS肿瘤发生和肺转移中发挥重要作用。

结论

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综上，本研究阐明了OMA1在调控OS肿瘤发生中的关键作用。本发现表明OMA1作为有价值的治疗靶点，具有巨大的潜力和前景。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07127-1#Sec1