肿瘤免疫逃逸的“3C”机制：伪装、强迫和细胞保护

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传统观念认为，癌症是一种免疫不可知疾病。然而，现代研究表明，免疫系统在癌症的发生和控制过程中发挥着至关重要的作用。癌细胞可以通过激活一系列信号来逃避免疫系统的识别。近年来，科学家们提出了“3E”概念模型来描述宿主免疫系统如何在动态平衡中清除恶性细胞前体并抑制微观肿瘤，直至肿瘤细胞通过遗传或表观遗传的改变实现免疫逃逸。随着研究的持续深入，“3E”概念模型显然已无法涵盖该领域内的最新进展。

2024年10月10日，Cell Press细胞出版社旗下Cancer Cell期刊在线发表了一篇题为“The hallmarks of cancer immune evasion”的综述性论文，该综述深入探讨了癌细胞如何通过多种机制避免宿主免疫系统的识别与清除，从而在体内存活和扩散。此外，作者提出了“3C”概念框架（伪装、强迫和细胞保护），系统阐述了癌症不同免疫逃逸机制，并丰富和拓展了经典的“3E”模型（消除、平衡、逃逸）（图1）。

图1 肿瘤免疫逃逸的“3C”机制

在“伪装”机制中，癌细胞通过一系列方法来逃避免疫系统的识别和攻击，主要包括抗原呈递缺陷、化学趋化因子缺失以及基质屏障的形成。

首先，抗原加工与呈递缺陷是癌细胞伪装的重要机制之一。正常情况下，包括肿瘤在内的异常细胞会通过主要组织相容性复合体（MHC）I/II类分子将其产生的抗原呈递给免疫细胞，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）进行识别和攻击。然而，癌细胞可以通过基因突变、表观遗传修饰等途径，削弱抗原加工与呈递功能，使抗原无法有效呈递至免疫细胞表面。具体来说，癌细胞可通过抑制MHC分子或其相关加工分子的表达，逃避T细胞的识别。这种缺陷在癌症患者中与不良预后密切相关。例如，非小细胞肺癌患者的MHC基因发生基因组异位或表观遗传改变，使癌细胞逃避免疫监视，从而增加了癌症的侵袭性。

其次，化学引导分子的缺失也是伪装的一部分。癌细胞通过抑制化学趋化因子的分泌，使免疫细胞难以被引导至肿瘤区域。化学趋化因子如ATP和某些细胞因子通常可作为信号吸引抗原提呈细胞（APCs）到达肿瘤部位，进行抗原摄取和呈递。然而，癌细胞通过降低ATP的释放或激活其代谢产物腺苷的分解，来抑制免疫细胞的迁移。例如，癌细胞常通过上调酶类（如CD39和CD73）将外源ATP降解成免疫抑制性腺苷，从而阻止抗原提呈细胞的招募，削弱免疫系统对癌细胞的反应。

最后，基质屏障的形成使癌细胞得以伪装。癌细胞可以通过招募和激活肿瘤相关成纤维细胞（CAF）等细胞，重塑肿瘤微环境，形成紧密的基质屏障。这种屏障不仅限制了免疫细胞进入癌细胞集群，还能通过释放多种细胞因子直接抑制T细胞的活性。例如，在转移性膀胱癌患者中，CAF分泌的TGF-β可在肿瘤外围形成富含胶原的屏障，限制了CD8+ T细胞的浸润，并与免疫疗法的耐药性有关。这些物理和化学屏障，使得免疫细胞无法顺利到达癌细胞所在区域，从而有效地保护了癌细胞（图2）。总结而言，“伪装”机制通过多种方法帮助癌细胞隐藏其存在，逃避免疫监视，从而避免了宿主免疫系统的攻击。这种机制是癌症进展和治疗抵抗的重要原因之一。

图2 肿瘤免疫逃逸的“伪装”机制

在“强迫”机制中，癌细胞即使无法完全“伪装”自己，仍然会通过一系列手段抑制免疫效应细胞的活性，从而逃避攻击。这种机制通过影响T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等直接杀伤细胞的功能以及增强免疫抑制性细胞（如调节性T细胞和髓源性抑制细胞）的活性，进而抑制免疫系统的抗癌功能。

首先，免疫调节性配体的改变是癌细胞常用的一种强迫策略。癌细胞通过改变表面受体的表达，抑制免疫效应细胞的活性。例如，程序性死亡配体1（PD-L1）是癌细胞表面最典型的免疫调节性配体之一。当PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合时，会抑制T细胞的功能，使其“疲劳”而丧失杀伤能力。这一机制广泛存在于多种癌症中，且通常与较差的预后密切相关。此外，癌细胞还可以通过表观遗传修饰上调PD-L1的表达，例如在乳腺癌干细胞中，通过去除DNA和组蛋白的抑制性标记，提升CD274基因（编码PD-L1）的转录水平，进而抑制T细胞的活性。其他免疫抑制配体，如CD47，也在癌细胞中大量表达，它通过与免疫细胞上的SIRPα相互作用来抑制吞噬作用，从而防止免疫细胞摄取和清除癌细胞。

其次，NK细胞配体的表达抑制也是癌细胞的重要强迫策略。癌细胞通过下调一系列NK细胞活化配体（如MICA、MICB等），来避免NK细胞的杀伤作用。正常情况下，这些配体可以激活NK细胞的毒性反应，从而清除异常细胞。然而，癌细胞会通过抑制这些配体的表达或通过剪切它们，使其在细胞表面脱落，最终逃脱NK细胞的追踪。例如，胶质母细胞瘤细胞通过表观遗传修饰下调MICA和MICB的表达，使NK细胞无法识别并攻击这些肿瘤细胞。除了抑制杀伤细胞，癌细胞还通过分泌免疫抑制性代谢物和细胞因子来抑制免疫效应。例如，许多实体瘤在缺氧条件下会分泌大量的乳酸和腺苷，这些代谢产物会在肿瘤微环境中建立起免疫抑制环境，从而抑制T细胞和NK细胞的活性。乳酸可以通过降低肿瘤微环境的pH值，使免疫细胞的功能受到抑制；而腺苷则通过激活免疫抑制性受体（如A2A受体）来减少免疫细胞的活性。此外，癌细胞还会释放大量免疫抑制性细胞因子（如IL-10和TGF-β），这些因子会通过抑制T细胞和DC细胞的活性，进而削弱整体免疫反应。

最后，损伤相关分子模式（DAMP）和模式识别受体（PRR）信号的抑制，也是癌细胞强迫免疫系统的重要手段之一。DAMP和PRR信号通常用于识别并清除受损细胞和病原体，但癌细胞可以通过多种机制阻止这些信号的激活。例如，一些癌细胞会通过抑制cGAS-STING信号通路（细胞内DNA的关键感知系统）来抑制I型干扰素的释放，从而避免T细胞的激活。此外，癌细胞可以减少DAMP分子的释放，从而避免被免疫细胞识别，例如通过抑制HMGB1的表达来减少危险信号的释放。这样一来，癌细胞可以有效削弱其自身死亡带来的免疫刺激效应，从而避免触发抗肿瘤免疫反应（图3）。综上所述，“强迫”机制通过抑制免疫效应细胞和调控免疫抑制细胞的活性，使癌细胞能够在免疫系统的监视下存活。

图3 肿瘤免疫逃逸的“强迫”机制

“细胞保护”是指癌细胞通过多种方式保护自己，避免免疫系统的杀伤。即使免疫系统能够识别到癌细胞并开始攻击，癌细胞也能通过激活一系列保护性机制，抵御免疫效应细胞的攻击，从而在这种逆境中存活下来。

首先，抗氧化防御是癌细胞保护自身的重要途径之一，这一机制在癌症的多种类型中都有报道，特别是在环境压力较大的肿瘤微环境中，癌细胞的抗氧化能力往往显著增强，以帮助其抵御免疫系统的攻击。免疫细胞在攻击癌细胞时，会释放大量活性氧（ROS）和氮（RNS）等自由基分子来破坏癌细胞的结构和功能。然而，癌细胞可以通过提升自身的抗氧化水平，如增加谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶的合成，来中和这些自由基，从而减少免疫攻击带来的损伤。

其次，对凋亡信号的抑制也是癌细胞细胞保护的重要手段。凋亡（程序性细胞死亡）是免疫细胞杀死癌细胞的主要途径之一，细胞毒性T细胞和NK细胞可以通过分泌穿孔素和颗粒酶来破坏癌细胞的膜并诱导凋亡反应。然而，癌细胞可以通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）或抑制促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的表达，来阻止凋亡的发生。此外，癌细胞可以通过启动促存活通路，如PI3K/AKT和NF-κB信号通路，进一步增强抗凋亡的能力，从而在面对免疫细胞攻击时生存下来。许多研究表明，这些抗凋亡机制在癌细胞耐药性和免疫逃逸中起到了关键作用。

第三，自噬也是癌细胞在面对免疫攻击时的一种重要防御机制。自噬是一种细胞自身吞噬部分细胞器或胞质内容物以提供能量和代谢物的过程。在肿瘤微环境中，尤其是在缺氧或营养匮乏的情况下，癌细胞往往会通过增强自噬来维持自身生存。此外，自噬还可以帮助癌细胞清除因免疫攻击产生的有害物质（如受损的线粒体），从而减少免疫系统的杀伤效果。例如，研究发现，胰腺癌细胞通过激活自噬，清除免疫细胞释放的活性氧并防止内质网应激，以保护自己免受T细胞的攻击。此外，通过分泌免疫抑制性代谢物和抑制因子，癌细胞还可以进一步增强自身的细胞保护。例如，许多癌细胞会分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制性细胞因子，这些因子不仅能够抑制T细胞和NK细胞的活性，还能抑制抗原提呈细胞的功能，从而为癌细胞创造出一种保护屏障。此外，癌细胞分泌的代谢产物（如腺苷）可以抑制免疫细胞的活性，使免疫细胞对癌细胞的杀伤能力降低。

最后，通过建立物理屏障，癌细胞还可以避免被免疫细胞直接接触和攻击。例如，癌细胞通过与肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和基质细胞的相互作用，形成密集的胶原网络，使得免疫细胞难以穿透和到达癌细胞的位置。此外，癌细胞在微环境中还可以与其他细胞共同建立紧密的物理屏障，减少免疫细胞的浸润，从而进一步保护自身（图4）。细胞保护机制通过抗氧化、防凋亡、自噬、免疫抑制分泌物及物理屏障等多种手段，为癌细胞提供了坚实的保护屏障，使其在宿主免疫系统的攻击下能够存活下来。这种机制进一步提升了癌细胞的存活和扩散能力，并使得抗癌治疗更加困难。

图4 肿瘤免疫逃逸的“细胞保护机制”

鉴于癌细胞通过伪装、强迫和细胞保护三种主要机制来逃避免疫系统，文章提出了多种针对这些机制的潜在治疗策略，希望能够恢复或增强免疫系统的抗癌活性。这些策略涵盖了抑制癌细胞免疫逃逸的不同途径，并且可以与现有的癌症治疗方法（如化疗、放疗和免疫检查点抑制剂）联合使用，增强疗效。在临床上，已开发出多种新型药物策略来应对免疫逃逸。其中包括靶向由共抑制配体介导的免疫检查点抑制剂（ICIs），如阻断PD-1、PD-L1、CTLA4或LAG3的药物；CAR-T细胞和双特异性抗体可以绕过伪装机制；重组细胞因子和TLR激动剂则可以靶向由细胞因子和DAMP信号介导的免疫抑制性改变。此外，正在进行的多项临床试验正在探索抑制免疫逃逸的新策略，如靶向PD-1、CTLA4和LAG3以外的共抑制配体的药物，包括TIM-3、TIGIT、VISTA和NKG2A抑制剂。抑制代谢胁迫和细胞因子信号通路也成为研究热点，包括针对癌细胞代谢重编程或增强免疫刺激信号的药物。同时，联合多种策略，如同时靶向伪装和胁迫或其他免疫逃逸机制的组合疗法，显示出广阔的应用前景。

图5 靶向免疫逃逸治疗肿瘤的临床试验

尽管针对免疫逃逸“3C”概念机制的治疗策略显示出巨大的潜力，但也面临着诸多挑战，例如肿瘤微环境的复杂性和异质性会影响治疗效果，以及癌症细胞可能通过新的途径来适应和逃避免疫系统的监视。未来的研究应致力于更深入地理解癌细胞逃避免疫监视的具体分子机制，以开发更为精准的靶向疗法，并探索多种疗法的联合应用，以克服癌症的免疫逃逸并提高治疗效果。

原标题：《肿瘤免疫逃逸的“3C”机制：伪装、强迫和细胞保护 | Cell Press论文速递》

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