破译阿尔茨海默病新机制——APOE蛋白聚集如何成为Aβ斑块形成的驱动因素

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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种严重的神经退行性疾病，随着全球人口老龄化的加剧，AD患者数量迅速增长，如何防治这一疾病成为全球关注的重点。AD的典型特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的沉积和神经细胞内神经纤维缠结的形成。然而，研究人员一直难以明确，Aβ斑块的形成究竟是如何启动的。

近日，来自德国慕尼黑理工大学神经细胞生物学研究所的Mikael Simons教授团队在Cell Press细胞出版社旗下Immunity期刊在线发表了一篇题为“Apolipoprotein E aggregation in microglia initiates Alzheimer’s disease pathology by seeding β-amyloidosis”的研究性论文，该文章揭示了AD的一种新型病理机制，即载脂蛋白E（APOE）的聚集可能是Aβ斑块形成的关键过程。

研究首先通过开发一种APOE-HaloTag小鼠模型，对APOE的聚集行为进行了细致分析（图1）。APOE是中枢神经系统中的主要脂质载体蛋白，它在正常生理中负责调节胆固醇和脂质的运输。然而，在AD的背景下，APOE的行为发生了显著变化。研究人员发现，APOE聚集不仅仅是病理性沉积的伴随现象，还可以作为Aβ斑块形成的“种子”。通过对小鼠大脑进行免疫组织化学和生化分析，APOE聚集体被发现存在于小胶质细胞的内溶酶体系统中。APOE在小胶质细胞中的聚集发生于Aβ斑块形成的早期阶段，这表明APOE聚集可能在Aβ斑块的初始形成过程中起到了“种子”作用。通过对小鼠脑内APOE和Aβ斑块的共存关系进行分析，发现APOE聚集体能够诱导Aβ纤维化并加速斑块沉积。这一结果挑战了传统的观点，即Aβ斑块是由Aβ自发聚集形成，而非受到其他蛋白质如APOE的影响。

图1 APOE-HaloTag小鼠模型的构建与鉴定

研究人员通过系列实验重点分析了APOE内化和胆固醇代谢在APOE聚集过程中的重要作用。APOE的主要生理功能是通过低密度脂蛋白受体家族成员介导的内吞作用，促进脂质在细胞之间的转运。当这一过程发生在小胶质细胞时，APOE的内化显著影响其聚集行为。研究发现，小胶质细胞的胆固醇代谢状态对APOE的聚集有直接影响。实验通过对小胶质细胞进行胆固醇代谢调控，发现胆固醇代谢的异常能够显著加速APOE在小胶质细胞内的聚集。这种聚集发生在小胶质细胞的内溶酶体系统内，而这一过程又与Aβ斑块的形成密切相关。胆固醇代谢异常的小胶质细胞不仅表现出APOE聚集增加，还加速了Aβ斑块的形成和扩展（图2）。

图2 脂化的APOE颗粒进入小胶质细胞可促进MX04+聚集体的形成

接下来，研究团队进一步探讨了APOE聚集与Aβ纤维化之间的相互作用。实验中，研究人员将APOE聚集体与Aβ纤维化结合，发现APOE能够显著加速Aβ纤维化，并推动Aβ斑块的成熟和扩展。研究还通过在5xFAD小鼠模型中的实验，确认了APOE的这一“种子效应”。APOE聚集体通过内溶酶体系统与Aβ结合，加速了Aβ斑块的形成（图3）。这一现象表明，APOE不仅是Aβ病理的推动因素，更是Aβ斑块扩展的“催化剂”。值得注意的是，实验还发现，APOE的聚集并不是单纯的Aβ沉积后伴随出现的现象，而是在Aβ病理发展的早期阶段就已开始发挥作用。这表明，针对APOE聚集的干预措施可能有效减缓或延缓AD的进展。

图3 溶酶体功能障碍促进APOE诱导的小胶质细胞中MX04+凝聚体聚集形成

随后，研究深入探索了干扰素信号通路在APOE聚集中的作用。结果表明，干扰素信号的激活能够显著加速APOE在小胶质细胞内的聚集，并且这一过程会进一步推动Aβ斑块的形成。通过药物干预，研究人员发现抑制干扰素信号通路能够有效减少APOE的聚集，进而减缓Aβ斑块的形成。此外，研究还发现，小胶质细胞的活化状态与APOE聚集和Aβ纤维化之间存在正相关关系。当小胶质细胞受到干扰素信号激活时，APOE的聚集显著增加，Aβ纤维化的速度也相应加快。这一发现揭示了免疫反应在AD中的重要性（图4）。

图4 抑制JAK/STAT1通路减少Aβ形成

APOE的三种主要等位基因（APOE2、APOE3和APOE4）在AD的风险中扮演着不同的角色。其中，APOE4是已知的AD高风险基因，而APOE2则被认为具有一定的保护作用。该研究通过对不同APOE等位基因的小鼠模型进行对比，发现APOE4比APOE3更容易发生聚集。实验结果显示，APOE4小鼠的大脑中APOE聚集体的数量和大小均显著高于APOE3小鼠。此外，APOE4的聚集体更容易与Aβ纤维化相互作用，进一步加速了Aβ斑块的形成。APOE4不仅在实验模型中显示出更高的聚集倾向，在人类病例中也表现出类似的情况。携带APOE4等位基因的个体其Aβ斑块的形成速度更快，且斑块的密度和数量均高于非APOE4携带者（图5）。

图5 与APOE3相比，APOE4聚集更易导致Aβ形成

综上，这项研究揭示了APOE聚集在AD早期发病过程中的关键作用，特别是在Aβ斑块的形成方面。APOE聚集不仅是Aβ纤维化的“种子”，还通过调节小胶质细胞的代谢和免疫反应，进一步推动了疾病的进展。未来，通过调控APOE的聚集过程、调节小胶质细胞的胆固醇代谢或干扰素信号通路，或许可以为AD的治疗带来新的突破。

原标题：《Immunity：破译阿尔茨海默病新机制——APOE蛋白聚集如何成为Aβ斑块形成的驱动因素 | Cell Press论文速递》

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