Cell子刊：傅肃能/韩卫平团队发现高蛋白饮食显著增加脂肪肝风险

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢相关脂肪性肝病（MASLD），之前被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括从甘油三酯过度蓄积开始，逐渐进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH，也就是之前的NASH）、纤维化和肝硬化的一系列肝脏病理。MASLD的全球患病率已飙升至30%。然而，截至2024年，只有一种药物Resmetirom（一款甲状腺激素受体β口服选择性抑制剂）获得了美国FDA批准上市，可用的治疗选择仍然非常有限。

肥胖和胰岛素抵抗是MASLD的主要病因。由于作为脂肪酸（Fatty Acid，FA）来源的从头脂肪生成（de novo Lipogenesis，DNL）在肥胖患者中显著增加，抑制DNL已被认为是一个有吸引力的治疗方法。然而，不加区分地靶向脂肪生成存在疗效、选择性和安全性相关的局限性。为了识别MASLD/MASH中特定的DNL靶点，我们需要完全破译肝脏中脂肪酸合成的分子组成和过程，例如，揭开肝脏DNL碳骨架的宏量营养素来源。

2024年10月25日，广州实验室傅肃能、中科中山药物创新研究院（ZIDD）廖一烈、新加坡科技研究局韩卫平团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis 的研究论文【1】。

该研究首次揭示了肝脏从头脂肪生成（DNL）中主要的（约75%）碳原子来源，证实了氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源，解析了膳食蛋白质和氨基酸代谢在肝脏脂合成及脂肪肝发生发展中的核心作用，提示了我们，高蛋白饮食增加MASLD/MASH风险，而低蛋白饮食可改善肝脂肪变性

碳水化合物传统上被认为是从头脂肪生成（DNL）的主要驱动因素，但葡萄糖或果糖融入肝脏脂肪酸的量却出人意料地低。

在大鼠中进行的体外和体内示踪研究显示，葡萄糖作为DNL的底物比乳酸、丙酮酸、乙酸和丙氨酸差得多。人体研究也表明，大多数多余的碳水化合物会被储存为糖原，只有1%-2%的碳水化合物会被转化为脂肪。

最近的研究还发现，乳酸和醋酸是肝脏中主要的脂肪生成底物。然而，要重建这些次级代谢物的饮食来源还需要进一步研究。

2023年傅肃能团队在 Cell Metabolism 期刊发表论文【2】，该研究采用了一种更直接的方法，对饮食中的葡萄糖进行13C标记，以量化体内各部位新合成的脂肪酸，结果显示，与身体其他部位相比，葡萄糖碳源在肝脏中对从头脂肪生成（DNL）的贡献最小。因此，对于肝脏脂肪生成中约50%的碳骨架的宏量营养素来源，仍有待阐明。

在最新研究中，研究团队通过一系列通量分析、遗传干预和饮食操作，研究了宏量营养素底物对肥胖患者肝脏中脂肪酸生成和肝脏脂肪变性发展的定量贡献。

该研究发现，膳食蛋白质（而不是碳水化合物或脂肪）是人类代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的主要营养风险因素。与此相一致，体外示踪研究确定了氨基酸是小鼠肝细胞中三羧酸（TCA）循环和脂肪生成的主要碳供应者。在体内，膳食氨基酸为肝脏脂肪酸合成提供燃料的效率是葡萄糖的两倍。肥胖的发生通过还原羧化进一步推动氨基酸进入脂肪酸合成，而将氨基酸碳源从脂肪生成中转移的遗传和化学干预措施可减轻肝脂肪变性。

此外，该研究还显示，低蛋白饮食（LPD）不仅可以防止肥胖小鼠体重增加，还可以减少肝脏脂质积累和肝脏损伤。

该研究的核心发现：

高膳食蛋白质摄入增加MASLD/MASH的风险

氨基酸碳源很容易为肝脏中的三羧酸循环和脂肪酸合成提供燃料

减少蛋白质摄入或改变氨基酸分解代谢可改善肝脂肪变性

综上所述，该研究揭示了氨基酸在肝脏脂肪生成中的重要作用，并提示了一个以前未被重视的MASLD/MASH的营养干预靶点。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00397-8

2. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00085-2

原标题：《Cell子刊：傅肃能/韩卫平团队发现高蛋白饮食显著增加脂肪肝风险》

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