Nat Neurosci丨大脑如何区分威胁和安全信息？研究发现海马体CA2区区分社交威胁和社交安全

社交记忆，即与同种个体互动的回忆，对于使个体基于过去社交互动的效价来识别同种个体非常重要。无法根据过去的互动是令人厌恶的还是有益的来区分个体，可能会导致社交退缩和社交回避，这是社交焦虑障碍和创伤后应激障碍的特征。海马体已经被认为对社交记忆至关重要。对啮齿动物社交记忆的研究已经证实了海马体在社交记忆的编码和回忆中所起的作用，其中发现dCA2区域特别重要，以及vCA1，vCA3和dCA2到vCA1的连接。

2024年10月15日，美国纽约哥伦比亚大学祖克曼心脑行为研究所Pegah Kassraian团队在Nature neuroscience 上发表题为《The hippocampal CA2 region discriminates social threat from social safety》的论文，在该研究中， 作者报告了厌恶的社交经验的空间和社交内容需要不同的海马体区域。在雌性和雄性小鼠中，背侧CA1 （dCA1）锥体神经元介导对厌恶位置的记忆，而dCA2锥体神经元能够区分威胁相关（CS+）和安全相关（CS -）同种特异性。在编码或回忆试验中沉默dCA2破坏了社交恐惧区分记忆，导致对CS+和CS -小鼠的恐惧反应。钙成像显示，厌恶体验增强和稳定了CS+和CS -小鼠的dCA2表征。

为了研究使个体能够区分威胁性和非威胁性空间和社交线索的神经机制，作者首先使用了一种改进的社交-空间恐惧条件反射（SSFC）方案。SSFC方案在雄性和雌性小鼠各自的空间和社交回忆过程中产生了强大的空间回避记忆和选择性社交恐惧区分记忆。在空间回忆试验中，受试者花在“安全”区域的时间明显多于他们被电击的区域。同样，在社交回忆试验中，受试者在含有CS -小鼠的新区域中花费的时间明显多于含有CS+小鼠的区域。在空间回忆试验和社交回忆试验中，受试者在SSFC后freezing的次数也显著增加，这表明他们有恐惧记忆反应。相比之下，受试者在新场景的杯子回忆试验中几乎没有freezing，在新场景中，既没有来自SFC试验的空间信息，也没有来自SFC试验的社交信息，这表明空间和社交线索的显著性。

沉默dCA2会导致普遍的社交回避

考虑到之前对dCA1在空间记忆编码行为中的作用的广泛研究，作者使用一种更简单的方法来关注dCA2在社交恐惧区分记忆中的作用，该方案省略了空间回忆测试。作者添加了一个模拟SFC小鼠的对照组，这些小鼠接受了SFC方案，但没有接受足部电击。此外，作者使用Amigo2-Cre转基因或Avpr1b-Cre敲入小鼠来实现dCA2选择性靶向。作者使用监督分类方法来更详细地描述受试者小鼠的行为，特别是它们的避近行为。如上所述，在24小时回忆测试中，该方案中的SFC在雄性和雌性中都产生了稳定的社交恐惧行为和社交恐惧区分。受试者小鼠在模拟SFC后没有增加freezing，CS+ /CS -平台停留时间没有差异。作者还发现，SFC，而不是模拟SFC，产生了强大的社交恐惧区分，通过CS+ /CS -交互时间的差异来衡量， CS+比CS -小鼠有更多的接近回避事件。与模拟SFC组相比，SFC组的社交恐惧行为与一般焦虑的增加无关，这是通过两组在高难度迷宫或运动活动中的相似行为来衡量的。

为了研究在回忆社交恐惧区分记忆过程中是否也需要dCA2活性，Cre+和Cre-组在dCA2中注射Cre依赖的iDREADD AAV，并在没有CNO的情况下进行SFC。两组小鼠在24小时回忆前30分钟注射CNO。与作者在SFC学习期间沉默dCA2时观察到的情况相似，在回忆期间沉默dCA2并没有改变相对于杯子回忆试验增加的freezing。然而，在回忆过程中沉默dCA2足以抑制社交恐惧区分记忆，相对于Cre -对照组，CS -的社交回避增加。

为了评估dCA2是否特别需要社交厌恶学习，作者执行了一个类似的对象恐惧条件反射（OFC）范式，在该范式中，小鼠在与两个新物体中的一个相互作用时接受足部电击。与SFC类似，OFC小鼠（但不是模拟OFC小鼠）在24小时后再次暴露于物体时表现出更多的freezing，并且与CS -比CS+物体相互作用的时间明显更多。同样与SFC相似的是，相对于CS -对象，OFC小鼠对CS+表现出更多的避近行为。然而，与SFC形成鲜明对比的是，在OFC学习试验期间，dCA2的化学发生沉默并没有损害物体恐惧辨别记忆。作者的研究发现，与客体恐惧记忆相比，dCA2对社交恐惧区分记忆的编码和回忆具有选择性的重要性，这与之前的研究结果一致，表明dCA2在社交相关的记忆形式中具有相对选择性的作用。

dCA2锥体细胞编码CS+和CS -小鼠的身份和价态

接下来，作者通过对刺激小鼠SFC前后dCA2锥体神经元钙活性的成像，研究了dCA2是否以及如何代表社交恐惧辨别记忆。在模拟SFC或SFC之前，相对于非社交探索期间的基线活动水平，受试者与给定刺激小鼠相互作用时，相对较小部分神经元的活动表现出显著变化。

值得注意的是，SFC显著增加了CS-和CS+选择性细胞的百分比。与SFC相反，在模拟SFC后，CS+或CS-响应细胞的百分比和混合选择性细胞的百分比没有变化。当作者将CS+和CS-细胞的响应与每个社交互动回合的开始对齐时，每个组的事件触发平均活动在互动开始时达到峰值。在SFC后，CS+选择性细胞在接近互动开始时和主体接近CS+时显示出轻微的钙响应增加。

dCA2种群活动编码社交威胁和社交安全

尽管dCA2群体活动编码社交新颖性和社交身份，但尚不清楚dCA2或任何海马区域的社交表征是否会在厌恶的社交经历后被修改，以编码社交恐惧区分记忆。因此，作者使用线性支持向量机（SVM）分类器来评估dCA2活性是否包含足够的信息来区分CS+和CS -以及这种区分在SFC后是否会改变。值得注意的是， SFC导致了对CS+的回避和对CS -的偏好，并显著提高了从CS -解码CS+的准确性。因此，解码准确率从SFC前SE试验的57.1%±1.15%提高到SFC后SR试验的67.7%±2.44%。相比之下，mock-SFC后解码性能没有明显变化，平均解码精度保持在~60%。解码精度的提高取决于SFC后CS+和CS -选择性细胞的比例增加11%。

总结

海马体的dCA2区域能够区分新的和熟悉的同种动物。然而，更复杂的社交空间情景记忆的神经基础是未知的。在这里，作者报道了一个令人厌恶的社交体验的空间和社交内容需要不同的海马体区域。背侧CA1（dCA1）锥体神经元介导一个厌恶位置的记忆，而dCA2锥体神经元能够区分雌性和雄性小鼠的威胁相关（CS+）和安全相关（CS−）同种小鼠。在编码或回忆试验中，沉默dCA2会破坏社交恐惧辨别记忆，导致对CS+和CS−小鼠的恐惧反应。钙成像显示，厌恶体验增强和稳定了CS+和CS−小鼠的dCA2表征，并将社交效价的抽象表征纳入社交身份表征。因此，dCA2既有助于社交新奇性检测，也有助于在厌恶的社交情景体验中对威胁相关个体和安全相关个体的适应性辨别。

联想学习过程的功能障碍，如条件恐惧对中性社交刺激的泛化，被证明是某些SFC和社交失败范式诱发的泛化社交恐惧行为的基础。作者的发现表明，沉默dCA2会导致对适当社会刺激的安全和恐惧行为的选择性表现缺失，加上在人类神经精神疾病模型中dCA2特性的改变，以及在患有人类疾病的小鼠模型中的改变，这表明可能存在与这些疾病相关的社会退缩和社会恐惧泛化的神经基础。因此，对dCA2的研究可能有助于我们更好地理解调节不同记忆过程的神经回路，以及社会焦虑和其他与社会刺激的情感价值分配异常相关的疾病的发病机制，并有望发现新的治疗方法。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-024-01771-8

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