仿制药原研药差异在哪里？防止一致性评价沦为“一次性评价”

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近期，多地报道支原体感染引发肺炎案例增加，阿奇霉素、盐酸氨溴索等成为处方上的常客。对于这些药物，如何在仿制药和原研药之间做选择，成为群众关心的话题。

当前，进入国内医院集采系统的仿制药，都需通过国家药监局“一致性评价”。理论上，过评药在生物等效性上与原研药应相差不大。然而，生物等效并不代表临床等效，从临床反馈来看，一些过评药在吸收、药效等方面与原研药仍然存在差异。

这些差异是如何形成，又是如何被叠加？随着过评药越来越多，仿制药在过评之后的持续监管，对于保障群众用药品质更有实际意义，如何避免“一致性评价”变为“一次性评价”？证券时报记者就此采访了医药界人士。

差别来自哪里？

近日，记者走访深圳医院呼吸科、药房了解到，整体上，国产的仿制药被患者接受程度越来越高，仍有部分患者坚持选择进口的原研药，尤其在儿童危急病症或者风险较高的手术治疗中，原研药物更受患者信赖。

以阿奇霉素为例，有呼吸科医生表示，一些患者对仿制药和原研药的效果存在体感差异。一位三甲医院药房人员给记者的解释是“因为个人体质存在差异”，即每个人对药物的吸收程度不同。

从事生物科研及生产的古特生物CEO秦永发对记者表示，国产药与原研药本身的物理特性并没有差异，但大家感受不同，主要与吸收度有关，其中一个重要的差异是药物晶型不同。

药物晶型是药物分子在固态中以一定的规律排列形成的晶体结构。同一药物的不同晶型，在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。秦永发表示，一些吸收利用度差一点的仿制药，采取加量的方式也可达到同样的治疗效果，但吸收曲线和原研药会有区别。

华南一家国有药品质量检测机构人士表示，除了技术上的差异，为控制成本，一些仿制药厂在制备工艺、生产设备和原研药不尽相同，采用的辅料来源、辅料种类和配比也有所不同，从而导致了仿药在口感、疗效等方面与原研药存在差异。

比如，同样是阿奇霉素，仿制药对标的原研药质量标准是一个区间指标，比如95%-105%都属合格，原研药可能做到102%，国内药企做到97%，均属于合理差异，但每一个项目产生的合理差异在多个项目累积之后，差距便会越来越大。

还有制药行业人士对记者指出，仿制药所做的生物等效性实验具有一定局限性，存在样本覆盖偏差的问题。比如，生物等效性实验通常选择18-40岁的健康人群，而在临床上，很多患者是老年人、儿童、孕妇和疾病患者等特殊人群，在青壮年人群中实现的生物等效性，在所有人群中未必适用。此外，生物等效性实验还存在参与人的数量有限等问题，导致对个体差异的反映数量有限。

追赶原研药

仿制药是指具有和原研药相同的活性成分、剂型、规格、适应症等特征的药品。我国是仿制药大国，已经批准上市的化学药品中，仿制药占比高达95%以上。

原研药要经过大规模随机双盲三期临床试验，在确定药物疗效显著、不良反应在可接受范围内后，才可上市。原研药专利到期后，会公开有效成分的分子结构、剂量和理化特性，仿制药企的进入，能快速地让药物价格大幅下降，但原研药背后整套的制剂方法、药品生产线管理和技术人才团队的经验，则难以被仿制。

上述药品质量检测机构人士形容，做制剂就跟做饭是一样的道理：同样是做宫保鸡丁，配方是公开的，但每个城市的味道不一样，每个人的食用体验也不一样。

近年，我国仿制药上市标准经历了认识逐步深化、标准逐步提高的过程。2015年，我国把原研药作为参比制剂纳入仿制药上市的审批标准，此后，我国仿制药企以原研药品质为“锚”，进行了多方面的追赶。2016年，国务院出台《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求仿制药的相关指标与原研药保持一致，此举让仿制药在临床上实现与原研药的相互替代，不仅节约了医疗费用，也提升了我国仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证了公众用药安全。

一家位于上海、向全球供应仿制药的药企人士对记者表示，如果说十年前（一致性评价制度实施之前）国内仿制药企业水平，大多数只能打20分，少数企业可以达到60分，那么一致性评价制度实施之后，绝大多数企业都能达到60分以上，80-90分的企业也有几百家。一致性评价制度的实施，让我国制药企业的整体水平上了台阶，不少仿制药公司在出口全球方面也露出头角。

秦永发也表示，近年来国内的药企已逐渐将生物等效性做上来了，但要和原研药相媲美，还需要有个过程。

防止一致性评价沦为“一次性评价”

一致性评价制度的实施，为仿制药确定了“参照系”，保障了大众的用药安全。但通过一致性评价只是仿制药上市的起点，一次达标，能否代表后续皆达标？随着过评药越来越多，关注仿制药过评之后的质量表现，变得更有实际意义。

有制药行业人士在采访中透露，一些药品在通过一致性评价、进入集采之后，常常会以更改包装、改换辅料等方式来压降成本、提高利润。虽然这些变更也需要做验证实验，但是这种变更次数过多之后，对药品质量和疗效的影响值得关注。

延长有效期是过评药较为常见的变更申请。由于仿制药在注册申报时所获得的稳定性数据有限，导致过评品种获批的有效期一般较短，药企为了延长产品在市场上的销售时间，在取得更多的稳定性数据后，通常会向监管部门提交延长有效期的备案申请。

山东省食品药品评审查验中心曾经对该省通过一致性评价的药品备案变更申请进行分析，介绍了延长有效期申请中发现的问题。

比如，根据规定，对仿制药进行稳定性考察研究时，应采用三批商业化规模生产的样品，但为了延长有效期审批申请能尽快获批，部分申请人会采用注册批样本，或者是申请仿制药一致性评价的工艺验证批样本。该中心提示，不按规定使用三批商业化规模生产样品的申请人，应提供充分的理由和依据。

如何确保过评药的质量与疗效始终与原研药保持一致，避免一致性评价沦为“一次性评价”，药品监督管理部门不断推出相关措施。2023年以来，国家药监局先后发布《药品上市许可持有人落实质量安全主体责任监督管理规定》、《药品上市许可持有人生产现场检查指南》，要求药品上市许可持有人严格落实主体责任，按照经批准的处方工艺合法合规地展开生产活动，并根据法律法规开展变更研究，谨慎评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

一位省级药监局人士对记者表示，近年地方药品监督管理部门通过创新监管方式，提升风险识别能力，推动药企合规生产经营，系列改进措施已经安排，取得显著成效还需要时间，但药品安全容易引发舆情事件，关系行业声誉，现在只能“多做，少说”。