诺奖2024｜线虫研究四次斩获诺贝尔奖：科学是由普通人完成的

·“在某种程度上，我们认为这并不是对特定科学家的庆祝，而是对科学研究方式的庆祝。好奇心驱动的对复杂现象的基因研究，你希望你能更多地了解这种现象是如何运作的——当发现足够新而引起广泛关注时，总是令人惊奇的。”

·安布罗斯在进入麻省理工学院时还不知道，和正确的人共事会产生多么大的影响。在那里他学到的更重要的一点是，科学实际上是由普通人（具有普通天赋和才能的人）完成的。

北京时间10月7日，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的诺贝尔大会宣布，将该奖项授予美国马萨诸塞大学医学院（University of Massachusetts Medical School）的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和美国哈佛医学院（Harvard Medical School）的加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。

在接受诺贝尔奖委员会的电话采访时，安布罗斯说，他把手机放在另一个房间，并没有接到来自诺贝尔奖委员会通知他获奖的电话。他是接到儿子的电话才获知这个消息的，而他的儿子是接到了一个记者的电话。他并没有想到自己会获奖。2006年，安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因在RNAi（RNA干扰，指某些双链小RNA能够沉默基因表达的现象）领域做出的贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖，他认为“其中涵盖了microRNA”，因此他“有点把这个想法（获奖）放在一边”。

安布罗斯和他的妻子莎琳德·李（Rosalind Lee）。图片来源：诺奖X账号

这已经是线虫研究第四次斩获诺贝尔奖。安布罗斯说在得知获奖后，他首先是惊讶，其次是一种无声的喜悦，“你知道，每当这种事情发生在基础科学家身上，特别是研究线虫的科学家身上，对于每个从事此类工作的人来说都是一件美妙的事情。在某种程度上，我们认为这并不是对特定科学家的庆祝，而是对科学研究方式的庆祝。好奇心驱动的对复杂现象的基因研究，你希望你能更多地了解这种现象是如何运作的——当发现足够新而引起广泛关注时，总是令人惊奇的。”

鲁夫昆说，他和安布罗斯发现这种全新的基因表达调节机制时，完全没想过它会得诺贝尔奖。“在那一刻，这只是一个古怪的，我们正在做的事情，真的很有趣。我们是年轻的教职员工，希望确保我们在职业生涯的下一阶段取得成功。看到这个领域的爆炸式增长真是一种乐趣，然后才有一种感觉，就是这个领域，这种巨变可能获得奖项和其他东西。但这花了很长时间，观看和参与其中是一种难以置信的乐趣。被吸引到这个领域的人才是了不起的。”

据诺贝尔奖官网介绍，microRNA是一类新型的微小RNA分子，在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们在小蠕虫秀丽隐杆线虫（C. elegans）中的开创性发现揭示了一种全新的基因调控原理，该原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。

幼稚的科学梦

维克多·安布罗斯（Victor Ambros）出生于1953年，现年70岁。2010年，他在接受采访时自述，自己在佛蒙特州（Vermont）的一个小农场长大，他的父母都是农民，家里有八个孩子。2013年接受Journal of Cell Biology采访时，他说自己和兄弟姐妹在牛群和猪群中长大，帮忙做晒干草和割玉米之类的事。

他不太确定自己是如何确定以科学为业的。八九岁的时候，他的梦想是成为一名棒球运动员。他家里有一些散落的书籍，他从中读到一些关于著名发明家和天文学家的内容，于是决定成为一名天文学家。凭借幼时别人送他的一个玩具望远镜，他在11-12岁时成为了一名天文爱好者。根据一本书上的描述，他自己制作了一台望远镜。

他的父亲发现他对科学研究感兴趣，十分兴奋，支持并帮助他完成了许多“项目”。安布罗斯认为他的父亲很聪明，博览群书，精通四五种语言，而且几乎能建造任何东西。他说父亲“是个天才，但是出生在错误的欧洲时代”——他父亲是二战中波兰战争的难民，只上了一年的高中，后被德国人俘虏，做强制劳工。解放后，他在美国军队担任军官助手，并在被用作美国军队司令部的前德国富人的庄园中接触到了大量书籍。“听他谈论自己读过的书是一件很有趣的事情，直到今天，我们还会互相推荐书籍并讨论。”安布罗斯在2010年的采访中说，为了取悦父亲，他努力学习。

1971年，安布罗斯进入美国麻省理工学院（MIT）学习天文。那时他对科学的认知处于一种非常幼稚的状态，他在入学申请报告中只写了六个单词：“I want to be a scientist.（我想成为科学家。）”他很快改变了对专业的主意，因为他发现自己的数学技能不足以使他胜任物理学家，也因为他发现了分子生物学和遗传学，并且爱上了这两门学科。本科毕业后，他在1975年诺贝尔生理学或医学奖得主戴维·巴尔的摩（David Baltimore）的实验室担任了一年的技术员，随后留在了他的实验室研究脊髓灰质炎病毒，直到博士毕业。

安布罗斯博士期间，2002年诺贝尔生理学或医学奖得主鲍勃·霍维茨（Bob Horvitz）来到麻省理工学院建立实验室，就他的线虫研究发表了一系列演讲。安布罗斯对有机会从事线虫研究感到非常兴奋。“线虫是一种新的模式生物，具有很多有趣的属性。我想象它比果蝇更简单，遵循非常清晰的发育程序。另外，这可能听起来很愚蠢，但我真的对冷冻蠕虫的想法很感兴趣。你可以忽略它们几个月，然后回来通过解冻蠕虫来恢复你的培养物。没有维持果蝇品系的负担。所以，我可以想象它是一种足够宽容的动物，能让我在做科学研究时不会把自己绊倒太严重。”安布罗斯在对JCB的采访中说，“我对鲍勃当时在实验室里的一些突变体感到兴奋，我们后来将其称为异时突变体。其中一个突变体是lin-4功能丧失，它在许多谱系中重复早期发育阶段。鲍勃还有一个lin-14功能丧失突变体，具有相反的表型，跳过早期阶段，直接进入后期阶段。鲍勃把这些突变体带给我并建议我对它们进行研究。我立刻就被迷住了。”

霍维茨让安布罗斯先研究lin-4，还有另一个叫做unc-86的基因，但是安布罗斯没有在后者上取得突破。得益于lin-4抑制剂的偶然出现，他在lin-4上取得了进展。当时的实验室成员 Chip Ferguson分离出一个突变体，给了安布罗斯，说它可以抑制lin-4，结果证明这是一个 lin-14的突变。“这揭示了lin-4与lin-14之间的联系，我的贡献在于发现了lin-14中一些具有与lin-4相同表型的显性突变。因此，lin-4的功能丧失在表型上等同于lin-14中的功能获得突变。然后我们进行了一些上位性研究，并决定一个简约的情景是lin-4抑制lin-14。”安布罗斯解释。

1982年，分子生物学家加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）来到霍维茨的实验室。当时霍维茨实验室还没有人从事分子生物学研究，鲁夫昆教大家如何制作DNA和进行限制性酶切。安布罗斯和鲁夫昆合作尝试克隆lin-14。他们成功克隆了lin-14，但没有包括序列，发表了一篇论文。1985年，安布罗斯将lin-4项目带到在哈佛的实验室，鲁夫昆则将他的注意力集中于他在马萨诸塞州总医院实验室进行的lin-14项目上。双方仍然保持密切的联系。

非线性科学生涯

1952年，鲁夫昆出生于加州伯克利的一个犹太家庭，父亲是土木工程师，母亲是家庭主妇。根据《美国国家科学院院刊》的记录，他的母亲半工半读，50岁时从大学毕业。另据Gruber奖官网，鲁夫昆的母亲在他高中毕业的同一年获得了心理学本科学位。鲁夫昆父母都鼓励儿子对科学的热情，尤其是空间科学，在他很小的时候就给他买了一台望远镜和一台显微镜。

鲁夫昆的科学兴趣始于童年。1960年美国第一颗通信卫星Echo发射，缓慢地划过鲁夫昆长大的旧金山湾区的夜空，他能看到它。鲁夫昆对童年的回忆里有这样几个片段：水星和双子座火箭发射的电视广播、望远镜的礼物、在奥克兰公共图书馆花几个小时研究天文学书籍，以及业余爱好者对业余无线电的热情。“我对了解电路如何生成和解码无线电信号很着迷。”鲁夫昆说。

后来他的业余无线电爱好引发了对电子学的兴趣。高中毕业后，他进入加州大学伯克利分校学习电气工程，但很快发现物理学更有吸引力。“我有一种感觉，那是真正的科学。当时距离第二次世界大战只有20年，物理学是科学之王，尤其是核物理学。”鲁夫昆回忆。教学风格也是吸引他改变志趣的原因之一。“伯克利的物理学教学方式比电气工程更鼓舞人心；这些课程以一场又一场的科学革命为特色。”鲁夫昆说，他所生长的伯克利被认为是嬉皮士文化的发源地，他成长的时期又恰逢城市经济、社会和政治的动荡，1973年毕业时，他感觉未来充满不确定性。“当时我的许多同龄人都想研究社会的弊病，而以科学为业是相当罕见的。人们普遍认为，你必须遵守激进社会的规范，所以两极分化很普遍。”鲁夫昆说。

经济衰退的大环境下，鲁夫昆渴望找到一份工作，探索学术以外的世界。于是他驾驶一辆蓝白相间的69年道奇面包车“在1号高速公路上漂流”，首先进入俄勒冈州尤金的一家植树合作社工作。一年后，由于工作太艰苦，他辞职去南美洲开启了为期近一年的火地岛之旅。“辍学做这样奇怪的事情在当时并不像今天这样显得那么奇怪。”他说。他在7日获奖后接受诺贝尔奖官网的采访时补充说，“在那个时代，通往职业的线性道路有点不正常。”旅途中有一天，他在一个玻利维亚裔美国人的友谊俱乐部偶然发现了一堆《美国科学杂志》，他每隔一段时间就会想念科学，所以花了一天时间阅读这些杂志。“看完后，我想，‘哇，这太棒了。我想现在就回去。’”

回去后，他在加州大学旧金山分校担任了一年的核医学技术员，1973年前往哈佛大学学习分子生物学。他当时想利用重组DNA技术的新工具来改善人们的生活，尤其是发展中国家的人们。因此他找到哈佛大学植物分子生物学家弗雷德·奥苏贝尔（Fred Ausubel），奥苏贝尔正在研究如何将固氮基因工程化到植物中以提高农业生产力。接下来的六年里，奥苏贝尔和鲁夫昆解开了许多固氮的遗传谜团，特别是证明了编码催化反应的酶的基因在几种固氮细菌中非常保守。这一发现还表明，固氮酶的一些基因要么自起源以来就被保存下来，要么在最近的进化历史中在物种之间交换。“这对我来说是一篇原型论文，因为此后我一直使用类似的策略来发现蛋白质之间的同源性和基因的进化守恒性。”鲁夫昆说。鲁夫昆业因此获得了哈佛大学研究员协会（Society of Fellows）设立的初级奖学金。

1982年获得生物物理学博士学位后，鲁夫昆再次决定改变他的研究重点。“那时，人们似乎刚刚开始尝试解开动物发育生物学的大谜团，而遗传学似乎是解决这个问题的好方法。”他回忆。因此，他同时在哈佛大学的生物物理学家、1980年诺贝尔奖获得者沃尔特·吉尔伯特 （Walter Gilbert）和麻省理工学院的霍维茨实验室做博士后研究。在霍维茨实验室，鲁夫昆开始研究控制秀丽隐杆线虫发育时间的遗传信号通路研究，并和安布罗斯相遇。

开创性研究引发“震耳欲聋的沉默”

对于miRNA领域来说，安布罗斯团队发现了第一个miRNAlin-4，而鲁夫昆团队发现了它的调控机制。1987年，安布罗斯的妻子、技术员罗莎琳德·李（Rosalind Lee）加入他的实验室，推动他们寻找基因位点的遗传实验。随后博士后Rhonda Feinbaum 加入。他们共同发现了首个miRNA lin-4。一开始他们以为lin-4是某种蛋白质，但他们研究后发现这种具有调控功能的分子不是蛋白质分子，而是一种仅有22个碱基的非编码RNA分子。这些令人惊讶的结果表明，来自lin-4的这种小RNA负责抑制lin-14。这是怎么实现的？

同一时期，鲁夫昆正在研究lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，他们发现lin-4抑制的并不是lin-14 mRNA的产生。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生产来实现。其实验还揭示了lin-14 mRNA中的一个片段对于lin-4的抑制是必需的。

两位科学家交换了各自发现的序列，得出了一个革命性的结论：lin-4 microRNA通过与其 mRNA中的互补序列结合，关闭了lin-14基因，阻止了lin-14蛋白的合成。这一发现揭示了一种全新的基因调控原则，即由microRNA介导的调控机制。1993年，安布罗斯和鲁夫昆在《细胞》（Cell）杂志上背靠背发表论文。安布罗斯还记得他们看过对方序列之后的通话：“你看到了吗？”“是的，我看到了。”那是一种很明确的兴奋，“感觉很好。我们找到了一些东西，而且是我们一起找到的。”

安布罗斯说，他和鲁夫昆的密切合作中，存在一种健康的竞争成分。因为他觉得他们的研究对于别人来说很重要，所以需要推动下去。而竞争的成分在于，他的部分至少要做得和鲁夫昆一样好。

据诺贝尔奖官网，1993年的两篇论文发表后，在科学界几乎引起了“震耳欲聋的沉默”——尽管这些结果很有趣，但基因调控的异常机制被认为只是秀丽隐杆线虫的特例，可能对人类和其他更复杂的动物无关紧要。据生物医药行业媒体STAT，1993年前后，安布罗斯未能获得哈佛大学的终身教职，去往达特茅斯医学院（Dartmouth Medical School）继续研究。

直到七年后，2000年，鲁夫昆实验室发表了他们关于另一个microRNA——let-7基因的发现。与lin-4不同，let-7基因在动物界中高度保守，普遍存在（在果蝇、斑马鱼、海胆和人类中都有表达）。这篇文章激起了科学界极大的兴趣，在接下来的几年里，数百种不同的 microRNA被发现。如今，我们知道人类中存在超过一千种不同microRNA的基因，并且基因调控通过microRNA在多细胞生物中是普遍存在的。

诺贝尔奖委员会表示，基因调控中的microRNA最早由安布罗斯和鲁夫昆揭示，这种机制已经工作了数亿年。这一机制使得生物体的进化变得更加复杂。microRNA很重要，没有它，细胞和组织无法正常发育。microRNA的异常调控可能导致癌症，而在人类中，编码microRNA 的基因突变被发现会导致先天性听力丧失、眼和骨骼疾病。microRNA生产所需的蛋白质之一发生突变会导致一种罕见的DICER1综合征，它与多种器官和组织的癌症有关。

安布罗斯和鲁夫昆已经为诺贝尔奖“陪跑”多年。2008年，他们和英国剑桥大学（University of Cambridge）的大卫·鲍尔科姆（David Baulcombe）共同获得拉斯克基础医学奖（被誉为“诺奖风向标”）；2015年，他们与David Allis、Alim Louis Benabid、Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier共同获得生命科学突破奖（全球奖金最高的科学奖）。他们也已经获得了科学界最高的荣誉和身份。安布罗斯现任职于麻省理工学院，于2007年当选美国国家科学院院士，2011年当选美国艺术与科学学院院士。鲁夫昆任职于哈佛医学院，2008年当选美国科学院院士。

安布罗斯在拉斯克基础医学奖的获奖感言中说，从刚进入大学时那种极端幼稚的状态成长起来，离不开庞大的支持网络。他在进入麻省理工学院时还不知道，和正确的人共事会产生多么大的影响。在那里他学到的更重要的一点是，科学实际上是由普通人（具有普通天赋和才能的人）完成的。“时至今日，我最喜欢科学的地方就在于它是一项如此深刻、如此强烈的人类事业。科学事业的成功，以及个别科学家的成功，正是源于我们（团队）共同完成的这一事实。不仅我们个人、团队以及作为科学家的共同体在做科学，也许更重要的是，科学是一项公众的事业。”

参考资料：

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832673/

2.https://rupress.org/jcb/article/201/4/492/37329/Victor-Ambros-The-broad-scope-of-microRNAs

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3174634/

4.https://gruber.yale.edu/recipient/gary-ruvkun

5.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

6.https://www.statnews.com/2024/10/07/nobel-prize-medicine-ambros-ruvkun-awarded-prize/