科学家开发PROTAC药物，可降解13种常见KRAS突变

原创 代丝雨 奇点网

由于缺乏可靶向的口袋结构，RAS蛋白一度被认为是“不可成药”靶点。而如今，我们已经率先攻克了KRAS G12C突变，通过靶向其活性残基，掌握了抑制该突变的手段，包括两款已经获批的小分子药物sotorasib和adagrasib。

不过KRAS突变种类颇多，比如目前的另一个新药研究热点，就是胰腺癌、肠癌等癌种的常客。如何将其他KRAS突变也控制住，是还没有解决的大问题。

今日，邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队在《科学》杂志发文，为泛KRAS对策提供了一个新选项。研究者们开发了针对KRAS的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物，可有针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种。

根据体外研究数据，研究者认为降解KRAS相较抑制KRAS是一种更优的策略，不仅对KRAS突变功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在动物模型中，该药物也起到了有效的抗肿瘤作用。

论文题图

PROTAC是一种新颖的药物策略，形象地说，PROTAC就像是“红娘”，它的两个不同特异性的配体可以分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。

PROTAC具有一些显著的优势。相较传统的识别靶蛋白活性位点的抑制剂，PROTAC对识别位点的要求较低，也不需要很高的亲和力。此外，PROTAC可以完成一轮泛素化后继续结合下一批靶蛋白，因此理论剂量很低。

目前，已经有基于PROTAC的疗法获批，临床上也有25种以上的PROTAC药物正在进行试验，可以说PROTAC是相对成熟的治疗策略。

不同KRAS靶向策略的机制差异

研究者选择了他们之前发现的一个KRAS口袋结合位点，泛素连接酶则选择了VHL，并进行了多轮优化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元复合体的稳定性。

研究者在实验中发现，KRAS突变细胞株中，降解KRAS抑制增殖的效力是抑制KRAS的10倍以上，持续抑制KRAS表达72小时。

研究者认为，这可能预示着降解KRAS是一种更高效的策略。

优化产物之一的化合物4，针对17个常见的KRAS突变，可有效降解其中的13个。

化合物4可降解多种KRAS突变

研究者在实验动物中进行了进一步的实验。优化产物之一的ACBI3通过每日多次皮下给药（30mg/kg），治疗14天，GP12d荷瘤小鼠肿瘤显著消退，生长抑制率达到127%。

ACBI3治疗效果显著

小鼠体重不受药物影响，说明ACBI3耐受良好。不过研究者观察到小鼠皮肤损伤，认为可能是药物或者给药方式存在问题，后续实验采用了腹腔注射的方式，同样观察到不错的疗效。

腹腔注射

从本研究结果来看，PROTAC是泛KRAS对策的有力候选之一，但实验中考虑到生物利用度，采用的给药方式为皮下或腹腔注射。相较之下，已经获批的两款KRAS抑制剂均为口服，使用便利性上还是相差很多的，PROTAC要走的路还有很远。

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8684

本文作者丨代丝雨

阅读原文