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河南中医药大学发表Cell子刊论文，揭示慢性阻塞性肺病治疗新靶点——CD36

2024-09-18 11:37

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创生物世界生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球性的健康问题，每年导致超过300万人死亡。这种疾病的特点是气道炎症和肺组织破坏，表现为一系列从支气管炎到肺气肿（后者是最严重的情况）的症状。

目前治疗COPD的主要方法是使用支气管扩张剂和吸入类固醇等药物进行症状管理，但这无法阻止疾病进展，因为这些方法无法有效促进肺组织再生，这凸显了对开发创新疗法的迫切需求。

2024年9月9日，河南中医药大学李建生团队及武汉大学张好建团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD 的研究论文。

该研究揭示了CD36与脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的脂解作用（Lipolysis）之间存在相互调控关系，促进了ZBP1介导的上皮细胞的坏死性凋亡（necroptosis）。这为理解慢性阻塞性肺病（COPD）的进展和再生障碍提供了关键信息，并提示了CD36作为COPD前在治疗靶点的可能性。

肺组织再生缺陷，尤其是以肺泡腔扩大和肺泡壁破坏为特征的肺气肿，会导致严重的呼吸功能下降和不良预后。通常，肺远端上皮细胞中的多种细胞具有再生肺实质的能力。然而，越来越多的证据表明，在COPD的背景下，肺泡再生严重受损，伴随着WNT信号通路激活的减少。肺实质再生依赖于内部和外部因素之间复杂协调的紧密结合，但导致肺气肿再生缺陷的潜在机制仍不清楚。

促进肺组织再生对于实现COPD的临床改善至关重要。然而，由于对潜在的病理机制缺乏全面了解，因此尚未有任何获批的治疗性药物能够改善肺组织再生能力。

COPD患者通常会经历肺外并发症，尤其是非预期的体重减轻和脂肪及骨骼肌质量的下降。随着COPD的进展，体重下降会变得更加明显，这与预后不佳的癌症患者所观察到的恶病质现象相似。在恶病质中，脂肪组织的丢失通常先于肌肉组织的丢失。与此相一致的是，与健康人群相比，COPD患者的体脂率显著降低，而患有肺气肿的患者通常由于脂肪组织减少而导致更低的体重指数（BMI）。

脂解作用（Lipolysis）是驱动脂肪组织损失的过程，其中甘油三酯被脂酶分解以释放游离脂肪酸（FFA），而促炎细胞因子会加剧这一过程。通过抑制脂解限速酶脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）来对抗脂解的方法在减少脂肪和肌肉组织损失方面显示出了潜力，并显示出对某些疾病的治疗潜力。然而，脂解是否参与了COPD的发生，以及这一过程如何影响肺部再生，目前尚不清楚。

CD36是一种多功能清道夫受体，可与胶原蛋白、血小板反应蛋白、多种脂蛋白和脂质等不同配体相互作用。虽然其在巨噬细胞和T细胞中的功能已经得到了充分的阐述，但在维持上皮细胞稳态方面的作用尚未得到充分探索。

在这项新研究中，研究团队发现，在COPD中，脂肪分解会增加，而上调CD36在肺上皮细胞中的表达会反过来调节脂肪分解。这种协同作用促进了Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）依赖的细胞死亡，从而损害肺再生。通过抑制CD36活性，可以有效地缓解COPD的病理过程并促进肺再生，表明了CD36是COPD的潜在治疗靶点。

具体来说，该研究发现一种由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的脂解过程与肺上皮细胞特异性CD36过表达之间形成的正反馈环路，这有助于促进COPD的疾病进展。通过基因敲除肺上皮细胞中的CD36，或通过药物抑制ATGL或CD36，可以有效地减少COPD的发生和发展，并促进小鼠肺组织的再生。从机制上来说，破坏ATGL-CD36环路可以解除Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）诱导的细胞坏死性凋亡（Necroptosis），并恢复WNT/β-catenin信号通路。