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Cell子刊：马光辉/魏炜/崔一民团队开发工程化益生菌，治疗溃疡性结肠炎

2024-09-13 11:47

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创生物世界生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性炎症性肠道疾病，其特征是长期炎症，临床表现包括腹泻、粪便中带黏液或血，慢性患者患结直肠癌的风险增加。在临床上，阿米洛利类药物用于治疗轻至中度UC患者，但30%的患者要么完全没有反应，要么随着时间的推移逐渐失去临床疗效。虽然糖皮质激素可以缓解中至重度UC患者的症状，但由于副作用的风险，它不是长期解决方案。

鉴于上述不令人满意的治疗结果，15%的UC患者（诊断后20年内）不得不接受结肠切除术。因此，研究人员一直在寻求治疗UC的高效新方法。

近日，中国科学院过程工程所生物药制备与递送重点实验室马光辉院士/魏炜研究员团队与北京大学第一医院崔一民教授团队合作，在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为：Engineered probiotic ameliorates ulcerative colitis by restoring gut microbiota and redox homeostasis 的研究论文。

该研究基于机器学习和临床发现，证实了溃疡性结肠炎（UC）患者乳杆菌丰度降低，氧化应激增加，这与炎症严重程度相关，在此基础上设计并创建了嵌合硒点的工程化益生菌制剂，通过协同恢复肠道菌群稳态和氧化还原稳态，安全高效地改善溃疡性结肠炎的症状。

鉴于肠道微生物群失调（有益细菌减少、有害细菌增加）与UC有关，许多科学家将注意力转向了细菌疗法，以恢复肠道微生物群的平衡。

尽管在临床试验中，一些益生菌菌株（例如长双歧杆菌和乳酸杆菌）已作为口服补充剂用于UC治疗，但尚未达成益生菌比安慰剂表现更好的共识。一个众所周知的原因可能是胃肠道恶劣的生理环境，胃内的胃酸和胃蛋白酶具有灭活作用。肠道内的持续流动损害了黏附，导致补充的益生菌数量和活性非常低。此外，炎症组织复杂的病理环境也提示其他致病因素的存在。

通过对公开的RNA测序（RNA-seq）数据集进行生物信息学分析，研究团队发现，氧化应激是UC干预的关键致病因素。作为氧化应激的关键信号分子，过量的活性氧（ROS）可触发炎症级联反应，降低ROS水平已被证明有能力恢复氧化还原稳态并预防许多炎症性疾病的恶化。

通过机器学习模型，研究团队进一步发现，UC患者的肠道乳杆菌丰度、8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，ROS指标）水平和C反应蛋白（CRP，非特异性炎症标志物）水平两两之间存在相关性。这些发现表明，除了提供足够的活性乳杆菌外，赋予乳杆菌清除活性氧（ROS）的功能可以进一步改善UC治疗。

考虑到硒是一种具有抗氧化作用的微量营养元素，研究团队提出将硒与乳杆菌共同递送，以实现肠道氧化还原-微生物群稳态的协同恢复。鉴于已报道生物膜具有改善细菌耐药性和黏附能力的能力，研究团队进一步设想，在细菌细胞壁周围形成富含硒的细胞外膜，可提高对肠道的递送效率。

针对上述问题，研究团队在干酪乳杆菌（一种益生菌，简称Lac）形成细菌周被膜，利用其中的聚糖网络的空间限域结晶作用，在细菌表面成功嵌合了超小尺寸但具有高活性的硒点（Se-Lac）。

经口给药后，嵌合了硒点的细菌周被膜有效增强Lac菌的胃酸抵抗力和肠道黏附力，在病变部位，硒点清除了活性氧（ROS），而Lac菌则调控了肠道微生物群，进一步观察显示，这两种作用可能存在相互裨益。这种基于干酪乳杆菌（Lac）的工程菌疗法显著清除了活性氧（ROS），并有调控肠道微生物群的潜力，这两种作用进一步观察到可能存在相互裨益。