李虎/张勇/朱大海团队揭示亚精胺抗衰老新机制，激活肌肉干细胞，改善衰老的肌肉功能

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

成年干细胞通常处于静息状态，只有在需要维持组织稳态或应对组织损伤时才重新进入细胞周期。骨骼肌稳态在肌肉再生和生理老化过程中依赖于驻留肌肉干细胞，也被称为卫星细胞（Satellite Cell，SC）。在肌肉损伤的刺激下，静息卫星细胞（QSC）迅速激活，重新进入细胞周期，然后分化融合以修复肌肉。

在衰老过程中，肌肉质量和力量的逐渐下降被归因于卫星细胞激活缺陷和自我更新能力下降。因此，了解卫星细胞激活的分子机制，可能为治疗肌肉退化疾病和对抗肌肉衰老提供新途径。

2024年9月10日，生物岛实验室李虎、张勇、朱大海团队合作，在 Cell Discovery 期刊发表了题为：permidine-eIF5A axis is essential for muscle stem cell activation via translational control 的研究论文。

该研究表明，亚精胺-eIF5A信号轴通过翻译控制对肌肉干细胞的激活必不可少，为治疗肌肉疾病提供了一个有潜力的药理学靶点。

静息卫星细胞（QSC）代谢率低，尺寸小，QSC的激活需要将细胞代谢状态转变为更能满足细胞功能需求的状态，即“代谢重编程”。在QSC激活后观察到的向糖酵解代谢的转变已被证明可下调代谢物NAD+，而NAD+通过直接影响表观基因组来调节QSC的激活。此外，卫星细胞（SC）在静息状态下蛋白质合成受到限制，但在激活后蛋白质合成水平很高。然而，我们对卫星细胞协调代谢和蛋白质合成（即翻译控制）以满足激活需求的机制知之甚少。

多胺是一种生物合成的胺类物质，已知与细胞生存、细胞增殖和蛋白质合成有关。更重要的是，多胺还是真核生物翻译起始因子5A（eIF5A）上保守的赖氨酸（K50）残基的羟丁胺化修饰（hypusination）的关键前体，该修饰对于eIF5A的所有已知功能都是必需的。虽然最初被认为是翻译的起始因子，但羟丁胺化修饰的eIF5A（eIF5AH）实际上促进了一般翻译的延长，并支持对特定mRNA的高效翻译。尽管有报道指出多胺在肿瘤发生和B细胞激活中发挥作用，但我们对多胺代谢在控制肌肉干细胞命运方面的作用知之甚少。

异常代谢重塑可产生病理后果。已有研究表明，随着年龄增长，多胺代谢减少，在人类流行病学研究中，膳食多胺摄取与心血管和癌症相关死亡率降低相关。在衰老过程中，肌肉质量和力量的进行性下降归因于卫星细胞的激活缺陷和自我更新的减少。然而，目前尚不清楚衰老的卫星细胞与年轻的卫星细胞是否存在代谢差异，以及这是否构成了它们在衰老过程中激活受损的基础。

在这项最新研究中，研究团队通过识别促进卫星细胞（SC）激活的调节代谢物来研卫星细胞激活的代谢调节。通过靶向代谢组学，研究团队发现亚精胺（Spermidine）作为一种调节代谢物，通过生成羟丁胺化修饰的eIF5A（eIF5AH）来促进小鼠卫星细胞的激活和肌肉再生。

从机制上来说，研究团队揭示了eIF5A在骨骼肌激活期间选择性翻译Myod mRNA。MyoD长期以来被用作骨骼肌激活的分子标志物，但并不知道MyoD是否在骨骼肌激活中具有功能性作用。而该研究证明了eIF5A通过控制MyoD的翻译，在亚精胺介导的卫星细胞激活中发挥必不可少的关键作用。更重要的是，在小鼠中，卫星细胞中eIF5A的耗竭会导致肌肉再生受损。

亚精胺促进衰老卫星细胞激活，改善老年小鼠肌肉生理功能

总的来说，该研究定义了一种对卫星细胞激活至关重要的新机制，表明了亚精胺-eIF5A信号轴是激活内源性卫星细胞治疗肌肉疾病的有潜力的药理学靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00712-w

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