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年轻卵泡让衰老卵子重返青春，恢复生育潜力，为治疗年龄相关女性不孕症带来新思路

2024-09-10 16:33

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

女性生殖衰老与卵子数量和质量的急剧下降有关。35岁以后的孕妇出现流产或因发育障碍导致的出生缺陷的风险显著升高，主要是由于卵子染色体分离异常导致了非整倍体卵子的产生。与许多具有自我更新能力的体细胞不同，卵子是高度专门化的细胞，在胎儿发育期间，卵巢中只会形成有限的卵泡库。在许多哺乳动物物种中，卵子在受精前会处于休眠状态数月或数年，然后才开始生长和成熟。这种发育模式被认为是年龄相关卵子减少的原因。

卵母细胞（未成熟的卵细胞）在被称为卵泡的体细胞包裹中生长和成熟。卵泡细胞与卵母细胞直接接触，为卵母细胞的发育提供重要的营养和支持。在衰老过程中，卵母细胞的数量和质量都会下降。目前的策略（例如体外激活、卵巢内注射富含血小板的血浆、卵子冷冻保存以及卵巢组织移植）主要针对的是卵巢储备不足和卵子数量的下降，但还没有临床上可行的策略来恢复衰老的卵母细胞的发育潜力。尽管有研究显示线粒体替代疗法可能改善卵母细胞质量，但由于伦理问题、法律和监管挑战以及对其长期安全性和疗效缺乏全面了解，其应用仅限于少数几个国家。

2024年9月9日，新加坡国立大学李戎团队（汪海洋博士为第一作者兼共同通讯作者）在 Nature Aging 期刊发表了题为：Rejuvenation of aged oocyte through exposure to young follicular microenvironment 的研究论文。

该研究提供了第一个坚实有力的证据，证明了年轻的卵泡可使衰老的卵母细胞年轻化，提高老年小鼠卵母细胞的发育潜力，这些重返青春的卵母细胞进一步成熟的卵子受精后产生健康后代的可能性显著提高。这项研究凸显出卵泡微环境在卵巢衰老中的重要性，为未来开发基于卵泡体细胞的疗法以治疗年龄相关女性不孕症奠定了基础。

卵母细胞的发育能力是在卵巢中的卵泡中获得的，卵泡是卵母细胞周围包裹着的体细胞组成的基本功能单位，包括颗粒细胞（GC）和卵泡膜细胞。卵巢卵泡的生长和成熟包括几个发育阶段（原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦状卵泡），最终达到排卵前阶段。次级卵泡和窦状卵泡尤为重要，因为这些阶段涉及卵泡中显著的结构和细胞变化，对于响应生长和成熟的激素信号至关重要。在此阶段，颗粒细胞（GC）通过跨透明带凸起（TZP）向卵母细胞提供许多必需的营养物质和代谢前体，TZP是基于肌动蛋白的延伸结构，通过缝隙连接将颗粒细胞与卵母细胞连接起来。反过来，卵母细胞向颗粒细胞提供重要的形态发生和增殖信号分子。通过这种调控和代谢因子的交换，卵母细胞获得发育能力，并在减数分裂成熟后为成功受精做好准备。

虽然我们知道卵母细胞和卵泡中的颗粒细胞之间存在相互依赖的关系，但了解卵母细胞和卵泡体细胞在衰老过程中如何相互影响需要采用创新的方法，然而，实际研究中一直是一个挑战，因为仅将分离的颗粒细胞与卵母细胞共培养并不能重现其自然的相互作用模式。

在这项研究中，研究团队开发一种三维重组嵌合卵泡（RCF）培养系统，以克服上述挑战，该方法是一个卵母细胞植入到另一个移除了自身卵母细胞的受体卵泡中。该系统重现了通过跨透明带凸起（TZP）建立的卵母细胞-颗粒细胞通讯，并允许评估卵泡体细胞环境衰老对卵母细胞衰老的贡献。

研究团队发现，在来自衰老小鼠（14个月大，已接近不孕）的卵泡中培养的年轻卵母细胞表现出减数分裂成熟和发育潜力受阻，而在来自年轻小鼠（2个月大，处于生殖高峰期）的卵泡中培养的衰老卵母细胞成熟的卵子在体外受精以及后续胚胎植入后的成熟率、囊胚形成率和活产率显著提高。这种衰老卵母细胞的年轻化与卵母细胞在成熟过程中与体细胞的相互作用增强、转录组和代谢组重塑、改善线粒体功能，以及减数分裂过程中染色体分离的更好有关。

这些结果表明，卵母细胞的衰老是部分可逆的，而卵母细胞周围的细胞环境在这一过程中发挥着重要作用。